GLP1受体激动剂发展史

## GLP-1受体激动剂的发展历史 GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）的发展经历了从短效注射剂到超长效制剂、从肽类到非肽类小分子、从单靶点到多靶点联合激动剂的演进历程，已成为2型糖尿病（T2DM）和肥胖症治疗领域的重要药物类别。 ### 一、早期发现与首款药物上市（1990s–2005年） - **GLP-1的发现**：GLP-1（胰高血糖素样肽-1）是一种肠促胰素，在营养物质刺激下由小肠L细胞分泌，具有葡萄糖依赖性促胰岛素分泌作用[9]。 - **首款药物**：2005年，基于Gila monster（希拉毒蜥）毒液中分离的exendin-4开发的重组艾塞那肽（exenatide）获美国FDA批准，成为首个上市的GLP-1RA，需每日2次皮下注射[12][9]。 ### 二、从短效到长效/超长效的剂型演进（2005–2017年） | 阶段 | 代表药物 | 给药频率 | 关键特征 | |------|----------|----------|----------| | 短效 | 艾塞那肽（exenatide） | 每日2次 | 半衰期约2.4小时，显著抑制胃排空[12] | | 长效 | 利拉鲁肽（liraglutide） | 每日1次 | 通过脂肪酸修饰延长半衰期，2010年获批[3] | | 超长效（周制剂） | 艾塞那肽微球、度拉糖肽、司美格鲁肽 | 每周1次 | 微球技术/Fc融合/白蛋白结合技术延长作用时间[12][14] | - **周制剂技术突破**：艾塞那肽微球采用聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）微球技术，于2011年获FDA批准[12]。度拉糖肽通过Fc段融合技术、司美格鲁肽通过白蛋白结合技术实现每周1次给药[3][14]。 ### 三、口服制剂的突破（2019年） - **口服司美格鲁肽**：2019年获FDA批准，通过SNAC（N-[8-(2-羟基苯甲酰基)-氨基]辛酸钠）吸收增强剂实现口服给药。SNAC提高胃内局部pH值，增加司美格鲁肽溶解度并保护其免受胃酸降解，经胃上皮跨细胞吸收[12]。但生物利用度仅约1%，需空腹服用[10]。 ### 四、非肽类小分子GLP-1RA的研发（2020s–至今） - **研发动因**：解决肽类药物注射给药、生产成本高、冷链运输等限制[4][10]。 - **在研代表药物**： - **Orforglipron**（礼来）：口服每日1次，非肽类小分子，Phase II研究显示26周降低HbA1c 1.67%、体重下降7.9 kg[1] - **Aleniglipron**（Structure）：口服每日1次，Phase II，12周体重下降6.2%[1] - **CT-996**（罗氏）：口服每日1次，Phase I，4周体重下降6.1%[1] ### 五、从单靶点到多靶点联合激动剂 - **GLP-1/GIP双受体激动剂**：替尔泊肽（tirzepatide）为单分子双激动剂，2022年获批用于T2DM，2023年获批减重适应证。最高剂量组86–92%的T2DM患者HbA1c降至≤6.5%[9][2]。 - **GLP-1/GCG双受体激动剂**：玛仕度肽（mazdutide）已在中国获批减重适应证，利用GCG促进能量消耗和脂肪氧化的特性，联合GLP-1的食欲抑制作用[2]。 - **GLP-1/GIP/GCG三受体激动剂**：如IUB447等，旨在模拟减重手术的代谢效应，进一步放大减重和代谢改善效果[5][7]。 ### 六、适应证的拓展 - **心血管获益**：自2008年FDA要求评估心血管安全性后，多项CVOT证实GLP-1RA的心血管保护作用。SELECT和STEP-HFpEF试验显示司美格鲁肽在无糖尿病的肥胖患者中改善心血管结局[8][9]。 - **减重适应证**：利拉鲁肽（2014）、司美格鲁肽2.4mg（2021）、替尔泊肽（2023）相继获批减重适应证[2]。 - **探索性领域**：代谢相关脂肪性肝病（MASLD）、慢性肾病、阿尔茨海默病、疼痛管理（糖尿病周围神经病变、肠易激综合征等）[6][7][9]。 ### 七、中国上市情况 目前中国已上市的GLP-1RA包括8种注射剂型，其中周制剂有艾塞那肽微球、洛塞那肽、度拉糖肽和司美格鲁肽4种[14]。获批减重适应证的包括贝那鲁肽、利拉鲁肽、司美格鲁肽1.7/2.4mg、替尔泊肽和玛仕度肽[2]。 --- > 以上内容基于检索到的文献资料整理，仅供临床参考。具体药物选择应结合患者个体情况、药品说明书及最新临床指南进行综合判断。