💊 助眠药物指南

## 临床证据与疗效 失眠的药物治疗基于失眠类型（入睡困难、睡眠维持困难）和患者特征（共病、特殊人群）进行分层选择。主要药物类别包括苯二氮䓬受体激动剂（BZRAs）、食欲素双受体拮抗剂（DORAs）、褪黑素受体激动剂及具有镇静作用的抗抑郁药。 **1. 针对入睡困难（Sleep-Onset Insomnia）** * **一线推荐（第1级）**：主要包括非苯二氮䓬类药物（NBZDs）和食欲素双受体拮抗剂（DORAs）[3]。 * **非苯二氮䓬类药物**：**唑吡坦**、**扎来普隆**（短效）；**佐匹克隆**、**右佐匹克隆**、**地达西尼**（中效）[3]。一项指南推荐**唑吡坦**（口服、舌下、口崩片）、**佐匹克隆**、**右佐匹克隆**用于治疗入睡困难[14]。 * **食欲素双受体拮抗剂**：**达利雷生**、**苏沃雷生**、**莱博雷生** [3][14]。莱博雷生在中国已获批用于成人失眠[5]。日本专家共识将**莱博雷生**列为治疗入睡困难和睡眠维持困难的一线推荐[17]。 * **褪黑素受体激动剂**：**雷美替胺**适用于入睡困难且节律紊乱者[3][14]。 * **二线/替代选择（第2级）**：当一线药物无效或不耐受时考虑。 * **苯二氮䓬类药物（BZDs）**：短效药物如**奥沙西泮**、**三唑仑**可用于入睡困难[3]。 * **疗程管控**：对于第1级药物，智能诊疗共识建议疗程控制在**2-4周**，推荐**每周非连续使用3-5天**，以降低依赖风险[3]。 **2. 针对睡眠维持困难/早醒（Sleep Maintenance Insomnia/Early Waking）** * **一线推荐**： * **食欲素双受体拮抗剂**：**达利雷生**、**苏沃雷生**、**莱博雷生** [3][14]。**苏沃雷生**被日本专家共识推荐为治疗睡眠维持困难的一线药物[17]。 * **特定抗抑郁药**：**多塞平**（低剂量）被推荐用于改善睡眠维持和总睡眠时间[13][14]。 * **部分BZRAs**：**唑吡坦缓释剂型**、**佐匹克隆**、**右佐匹克隆**也被指南推荐用于维持失眠[14]。 * **二线/联合治疗（第4级）**：用于单药疗效不佳的重度失眠。 * 可考虑**镇静类抗抑郁药（如曲唑酮）**联合**按需使用的非苯二氮䓬类药物或食欲素受体拮抗剂**[3]。 **3. 伴有焦虑/抑郁共病的失眠** * **长期管理基石（第3级）**：适用于伴有焦虑/抑郁的中重度慢性失眠。 * **具有镇静作用的抗抑郁药**：如**曲唑酮**、**米氮平**、低剂量**多塞平** [3]。米氮平在并发抑郁和厌食的患者中可能尤其有效[4]。 * **治疗策略**：需设定长期（如3个月）复查节点，并告知患者起效需**2-4周**[3]。应在使用前完成情绪量表评估[3]。 * **中成药联合治疗**：在规范抗抑郁/抗焦虑治疗基础上，联合**舒眠胶囊**、**乌灵胶囊**、**百乐眠胶囊**或**甜梦口服液**，可进一步改善睡眠质量[10]。例如，联合舒眠胶囊治疗4-8周对PSQI评分的改善优于单用抗抑郁药（MD -2.23, 95%CI: -2.92 ~ -1.55）[10]。 **4. 难治性失眠（Refractory Insomnia）** * **专科强化治疗（第5级）**：须在专科医生评估后使用。 * **抗精神病药物（低剂量）**：如**喹硫平**、**奥氮平** [3][4]。使用此类药物需定期监测体重、血糖、血脂[3]。 * **抗癫痫药物**：如**加巴喷丁**、**普瑞巴林** [3]。 ## 安全性与注意事项 **1. 特殊人群用药** * **老年患者**：应慎用苯二氮䓬类药物，因其增加**跌倒与认知风险**[3][4]。老年期失眠通常应**首选非药物治疗**[1]。药物治疗需谨慎，建议低剂量，避免副作用[3]。 * **妊娠期妇女**：选药需格外谨慎，避免使用有致畸、流产风险的药物。可优先考虑非药物疗法[1]。对于孕期失眠，**低剂量唑吡坦**可在专业医生指导下适量使用[3]。 * **儿童及青少年**：非药物治疗效果欠佳时，药物治疗可**首选褪黑素**[6]。应注意根据年龄、体重调整剂量，并关注药物对生长发育的影响[1]。 * **肝肾功能损害患者**：应用催眠药治疗慢性失眠时，**不推荐长期、持续**的药物治疗。可根据患者情况酌情减少药物剂量[1]。 **2. 药物依赖与风险** * **苯二氮䓬类药物**：应避免用于老年、衰弱、有认知障碍或正在使用阿片类药物的患者，因其可能导致认知功能下降[4]。 * **超说明书用药**：使用小剂量抗抑郁药（如曲唑酮、米氮平）或抗精神病药（如喹硫平）治疗失眠属于超说明书用药，其证据支持不一致，且存在潜在代谢不良反应等风险，获益可能小于风险[12]。此类药物应仅在治疗共病精神障碍的背景下考虑[13]。 * **非处方药**：如抗组胺药（苯海拉明），虽常用，但其治疗慢性失眠的疗效和安全性证据不足，风险可能大于获益[8][13]。 **3. 联合治疗与停药** * **CBT-I联合药物治疗**：认知行为疗法联合药物治疗的短期和长期效果均优于单纯药物治疗，并能减少药物副反应[7]。在药物治疗不同阶段加入CBT-I均能提高疗效，并有助于预防复发[7]。 * **换药策略**：当需要减少或停用苯二氮䓬类药物时，日本专家共识推荐换用**莱博雷生**（均值 7.5 ± 1.8）或**苏沃雷生**（均值 6.9 ± 1.9）作为一线选择[17]。 ## 治疗原则与策略 1. **分层诊疗**：根据失眠严重程度和共病情况采取分级诊疗策略[3]。轻度短期失眠**不宜启动药物治疗**，应优先采用睡眠卫生教育、CBT-I等非药物疗法[3]。 2. **中西医结合**：依据“能中则中，需西则西，中西医协同”的原则[1]。中重度慢性失眠患者建议采用中西医联合治疗，注重整体改善身心症状[1]。 3. **短期使用**：多数催眠药物（尤其是BZRAs）连续使用2周后可能产生耐药性，影响远期疗效[1]。欧洲指南建议药物治疗通常不应超过4周，以避免耐受或依赖[15]。 4. **个体化治疗**：需充分考虑病因、病程、严重程度、中医证型及患者个体差异，制定个体化方案[1][2]。长期用药时，在保证疗效的前提下可考虑使用间歇疗法[1]。 ## 关键证据缺口 当前检索到的文献中，关于助眠药物的长期（>6个月）疗效与安全性对比数据、不同DORAs药物之间的头对头比较研究、以及针对特定共病（如严重躯体疾病）人群的最佳药物选择序列，证据尚不充分或未提供。 ## 结论 助眠药物的选择需基于失眠类型、共病情况及患者特征进行个体化分层管理，优先选用证据充分、安全性高的药物（如DORAs、NBZDs），并严格遵循短期、按需使用的原则，同时重视非药物治疗（尤其是CBT-I）的基础地位和联合价值。

## 临床证据与疗效 针对长期治疗睡眠维持困难，现有证据支持几种药物类别，其疗效和安全性各有侧重。 **1. 食欲素双受体拮抗剂** * **莱博雷生**：一项为期12个月的全球多中心随机对照Ⅲ期临床试验（SUNRISE 2）显示，莱博雷生能持续改善主观入睡后清醒时间（sWASO）和主观总睡眠时间（sTST）等指标，疗效可维持至第12个月[4]。该药适用于**短期（≤4周）和长期（≤12个月）**治疗睡眠维持困难[4]。荟萃分析表明，莱博雷生对入睡后清醒时间（WASO）和总睡眠时间（TST）的改善优于苏沃雷生、达利雷生和褪黑素受体激动剂[4]。 * **达利雷生**：一项为期52周的主要随机对照研究证实，达利雷生长期使用（长达1年）**安全且耐受性良好**，未诱导次日晨间嗜睡，停药后未见反跳性失眠迹象[12]。一项为期3个月的III期研究（n=930）显示，达利雷生50 mg能显著改善多导睡眠图（PSG）定义的入睡后清醒时间（WASO）[8]。一项为期40周的开放标签扩展研究（n=804）进一步证实，其疗效可维持长达1年，且无新的安全性问题[13]。 * **苏沃雷生**：一项为期1年的双盲随机对照试验（n=522）表明，与安慰剂相比，苏沃雷生能持续改善患者主观报告的睡眠维持情况[12]。 **2. 低剂量多塞平** * 一项针对原发性失眠的随机对照试验（n=221）显示，多塞平**3 mg**和**6 mg**顿服可有效改善睡眠维持困难，提高睡眠效率（SE）和总睡眠时间（TST）[14]。 * 一项系统综述（包含4项RCT）指出，与安慰剂相比，多塞平（1 mg, 3 mg, 6 mg, 25-50 mg）在所有剂量下均能显著改善睡眠效率（SE）和入睡后清醒时间（WASO）[8]。 * 近期一项风险-获益分析及大规模网络荟萃分析指出，**低剂量多塞平**在治疗睡眠维持困难方面，尤其是对老年患者，具有最有利的风险-获益比[16]。 **3. 具有镇静作用的抗抑郁药（超说明书使用）** * **曲唑酮**：一项荟萃分析（7项RCT，n=429）显示，曲唑酮能显著增加总睡眠时间（TST）并减少入睡后清醒时间（WASO）[13]。但需注意，其用于治疗失眠（无共病抑郁时）属于超说明书用药，证据质量有限[13]。 * **米氮平**：小剂量米氮平（3.75 mg–15 mg）可用于改善睡眠[14]。NCCN指南指出，米氮平在并发抑郁和厌食的失眠患者中可能尤其有效[4]。 ## 安全性与管理 **1. 食欲素双受体拮抗剂的长期安全性** * **莱博雷生**：一项为期12个月的全球多中心RCT显示，其治疗中出现的不良事件（TEAE）发生率与安慰剂相当，大多数为轻度或中度，治疗6个月后未发现新的安全信号[4]。长期使用（1年）时，滥用风险低，停药后大部分患者不出现反跳性失眠、戒断症状或依赖性[4]。需监测的严重不良反应包括**复杂睡眠行为**（如梦游、梦驾）和**自杀意念**（发生率：安慰剂0.2%，5 mg组0.3%，10 mg组0.4%）[4]。 * **达利雷生**：长期用药后停药未诱导戒断体征或症状，表明不产生躯体依赖性[11]。在针对失眠受试者长达12个月的临床研究中，无证据表明出现滥用[11]。 * **苏沃雷生**：长期使用需关注日间过度嗜睡的风险[8]。 **2. 低剂量多塞平的注意事项** * 常见副作用包括**抗胆碱能效应**（如口干、视力模糊、便秘）和**心血管系统影响**（如体位性低血压、心动过速），老年人应谨慎使用[14]。 * 在推荐的低剂量（1-6 mg）下，其选择性抗组胺活性占主导，不必要的胆碱能效应最小化[16]。 **3. 特殊人群考量** * **老年患者**：**苯二氮䓬类药物应避免使用**，因其增加跌倒、认知障碍风险，且与阿片类药物联用风险更高[4]。老年失眠的药物治疗，可考虑**低剂量多塞平**（利用其选择性抗组胺活性）或**褪黑素受体激动剂**（针对昼夜节律紊乱者）[16]。 * **肝肾功能损害者**：不推荐长期、持续使用催眠药。可根据患者情况酌情减少剂量[1]。 ## 治疗原则与策略 1. **首选非药物治疗**：对于老年期失眠，通常应**首选非药物治疗**，包括建立良好的睡眠卫生习惯、认知行为治疗（CBT-I）等[1]。CBT-I联合药物治疗的长期效果更优，并能减少药物依赖[7]。 2. **个体化剂量与疗程**： * **莱博雷生**：治疗成人失眠的剂量为**2.5–10 mg/d**，**初始剂量不应超过5 mg/d**，睡前立即服用，需保证至少7小时在床时间[4]。 * **达利雷生**：推荐剂量为**25 mg至50 mg**[8]。 * **多塞平**：用于失眠的剂量通常为**3 mg或6 mg**，睡前服用[14]。 3. **避免长期使用BZDs**：多部临床实践指南和专业医学会建议，**尤其在老年个体中，应减少或停用用于失眠的苯二氮䓬受体激动剂**[17]。 4. **换药与停药策略**：当需要从苯二氮䓬类药物转换时，可选用**直接替换法**或**交叉递减法**转换为DORAs（如莱博雷生）[4]。停药应逐步进行，以降低反跳性失眠风险。 ## 关键证据缺口 当前检索到的文献中，关于不同DORAs药物（莱博雷生、达利雷生、苏沃雷生）之间针对睡眠维持困难的长期（>1年）头对头比较研究、以及在伴有严重躯体共病（如晚期心衰、重度COPD）患者中的长期安全性和疗效数据，证据尚不充分或未提供。 ## 结论 对于需要长期治疗的睡眠维持困难，**食欲素双受体拮抗剂（如莱博雷生、达利雷生）**和**低剂量多塞平**是具有较充分长期疗效和安全性证据的药物选择。治疗决策需基于患者年龄、共病、药物耐受性进行个体化选择，并始终将非药物治疗（尤其是CBT-I）作为管理基石。

## 临床证据与疗效 针对入睡困难（睡眠起始困难）的长期、低风险药物治疗，现有证据主要支持以下两类药物，其长期依赖和滥用风险显著低于传统的苯二氮䓬类药物。 **1. 食欲素双受体拮抗剂** * **莱博雷生**：一项为期12个月的全球多中心随机对照Ⅲ期临床试验（SUNRISE 2）证实，莱博雷生能持续改善主观入睡时间（sSOL）等指标，疗效可维持至第12个月[4]。该药适用于**短期（≤4周）和长期（≤12个月）**治疗入睡困难[4]。一项荟萃分析显示，治疗1周时，莱博雷生10 mg在主观入睡时间（sTSO）方面优于苏沃雷生和唑吡坦缓释剂[4]。 * **达利雷生**：一项为期52周的主要随机对照研究证实，达利雷生长期使用（长达1年）**安全且耐受性良好**，停药后未见反跳性失眠迹象[12]。一项为期3个月的III期研究（n=930）显示，达利雷生50 mg能显著缩短多导睡眠图（PSG）定义的睡眠潜伏期（LPS）[8]。一项为期40周的开放标签扩展研究（n=804）进一步证实，其疗效可维持长达1年[13]。 * **苏沃雷生**：一项为期1年的双盲随机对照试验（n=522）表明，与安慰剂相比，苏沃雷生能持续改善患者主观报告的睡眠起始情况[12]。 **2. 褪黑素受体激动剂** * **雷美替胺**：一项系统综述（包含3项RCT，n=1,256）评估了雷美替胺在≥65岁老年失眠患者中的疗效，结果显示，与安慰剂相比，雷美替胺4 mg和8 mg均能缩短主观和客观睡眠潜伏期（SOL）[8]。由于没有药物依赖性，也不会产生戒断症状，故已获批用于失眠的**长期治疗**[9]。 * **阿戈美拉汀**：既是褪黑素受体激动剂，也是5-HT2C受体拮抗剂，具有抗抑郁和催眠双重作用。适用于伴有抑郁障碍的失眠患者，能够缩短睡眠潜伏期（SL）[9]。 ## 安全性与管理 **1. 食欲素双受体拮抗剂的长期安全性** * **依赖风险低**：莱博雷生长期使用时，滥用风险低，停药后大部分患者不出现反跳性失眠、戒断症状或依赖性[4]。达利雷生长期用药后停药未诱导戒断体征或症状，表明不产生躯体依赖性[11]。 * **主要不良反应**：需监测的严重不良反应包括**复杂睡眠行为**（如梦游、梦驾）和**日间嗜睡**[4]。莱博雷生治疗中出现的不良事件（TEAE）总发生率为16.10%，最常见为嗜睡（5.37%）和头晕（4.88%）[4]。 * **无呼吸抑制**：与γ-氨基丁酸受体激动剂不同，DORAs对呼吸相关参数没有负面影响，对于伴有轻中度阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）或慢性阻塞性肺疾病（COPD）的失眠患者较为安全[4][9]。 **2. 褪黑素受体激动剂的长期安全性** * **无依赖性与戒断症状**：雷美替胺和阿戈美拉汀均无已知的药物依赖性风险，停药后不易出现反跳性失眠[9]。 * **特殊人群适用性**：雷美替胺可以改善COPD及轻中度OSA失眠患者的睡眠质量，且不增加呼吸紊乱事件[14]。 **3. 应避免长期使用的药物** * **苯二氮䓬类药物**：由于存在依赖、耐受、认知损害、跌倒风险增加等问题，**不推荐**作为治疗失眠的长期一线药物，尤其对于老年人和有特殊内科疾病的患者[3][14]。多部指南建议在老年个体中应减少或停用此类药物[17]。 * **非苯二氮䓬类药物**：如唑吡坦、右佐匹克隆等，虽然依赖风险低于BZDs，但长期连续使用仍可能导致耐受和依赖[3]。智能诊疗共识建议将其疗程控制在**2-4周**，并推荐**每周非连续使用3-5天**[3]。 ## 治疗原则与策略 1. **首选非药物治疗**：对于所有类型的慢性失眠，**认知行为疗法（CBT-I）** 应作为一线治疗[16]。CBT-I联合药物治疗的长期效果更优，并能减少药物依赖[7]。 2. **个体化剂量与给药**： * **莱博雷生**：治疗成人失眠的剂量为**2.5–10 mg/d**，**初始剂量不应超过5 mg/d**，睡前立即服用，需保证至少7小时在床时间[4]。**建议空腹服用**以获得最佳效果[4]。 * **雷美替胺**：推荐剂量为**8 mg**，睡前服用[14]。 * **阿戈美拉汀**：推荐剂量为**25-50 mg**，睡前服用[9]。 3. **换药策略**：当需要从苯二氮䓬类药物转换时，日本专家共识推荐换用**莱博雷生**（均值 7.5 ± 1.8）或**苏沃雷生**（均值 6.9 ± 1.9）作为一线选择[17]。 4. **定期评估**：即使选择长期低风险药物，也应定期（如每3-6个月）评估疗效、不良反应及继续用药的必要性，鼓励在CBT-I起效后尝试逐步减量。 ## 关键证据缺口 当前检索到的文献中，关于DORAs与褪黑素受体激动剂之间针对入睡困难的长期（>1年）头对头比较研究、以及在儿童、青少年及重度肝肾功能不全等特殊人群中长期应用的安全性数据，证据尚不充分或未提供。 ## 结论 对于需要长期治疗的入睡困难，**食欲素双受体拮抗剂（莱博雷生、达利雷生、苏沃雷生）** 和**褪黑素受体激动剂（雷美替胺、阿戈美拉汀）** 是依赖风险低、安全性相对较高的药物选择。治疗决策需基于患者年龄、共病（特别是呼吸系统疾病和情绪障碍）、药物耐受性进行个体化选择，并始终将非药物治疗（尤其是CBT-I）作为管理基石。