类风湿关节炎肺间质病变治疗

## 临床证据与治疗策略 基于检索到的多部国际及国内最新指南与共识，类风湿关节炎相关间质性肺病（RA-ILD）的治疗需采取多学科协作（MDD/ILD Board）模式，核心策略是**控制RA全身炎症活动**，并在此基础上，根据ILD的病理类型、疾病活动性及进展风险，决定是否联合**抗纤维化治疗**。 ### 免疫抑制剂选择 RA-ILD的免疫抑制治疗首选能有效控制关节炎且对肺部相对安全的药物。证据显示，不同药物的风险-获益特征存在差异。 **1. 首选药物（基于安全性证据）** - **阿巴西普 (Abatacept)** 与 **利妥昔单抗 (Rituximab)** 是目前证据支持最充分的生物制剂。多项观察性研究和指南指出，它们在RA-ILD患者中显示出较高的安全性和疗效。例如，一项研究显示约70%的RA-ILD患者在阿巴西普治疗后病情改善[2]。2024年法国风湿病学会（SFR）更新建议明确指出，当RA-ILD患者需要靶向合成/生物改善病情抗风湿药（ts/bDMARD）时，**优先使用阿巴西普或利妥昔单抗**[5]。西班牙风湿病学会（SER）共识也给出了相同推荐[6]。 **2. 其他可考虑的药物** - **抗IL-6受体抑制剂（如托珠单抗, Tocilizumab）** 或 **JAK抑制剂 (JAKi)**：可作为替代选择。有研究显示托珠单抗可能减缓RA-ILD患者的肺纤维化进展[2]。但需注意JAK抑制剂的心血管及肿瘤风险[5]。 - **霉酚酸酯 (Mycophenolate Mofetil, MMF)** 与 **环磷酰胺 (Cyclophosphamide, CYC)**：是常用的传统免疫抑制剂，尤其在需要较强免疫抑制时（如快速进展型ILD）[2][4]。霉酚酸酯被多部指南列为RA-ILD的一线或附加选择[2][8]。 - **甲氨蝶呤 (Methotrexate, MTX)**：其使用存在历史争议。最新证据表明，甲氨蝶呤治疗**并未增加**发生ILD的风险，反而可能延迟RA患者出现ILD[4]。因此，对于已存在RA-ILD的患者，在密切监测下起始或继续使用甲氨蝶呤是可行的，这已成为共识[5]。 **3. 需谨慎使用的药物** - **肿瘤坏死因子抑制剂 (TNFi)**：证据存在矛盾。尽管部分患者可能获益，但多项研究提示其可能与新发ILD或加重已有ILD病情相关[1][2][6]。因此，在有ILD病史或肺部病变的RA患者中需**谨慎使用**，通常不作为首选。 **以下图表综合了2023年ACR/CHEST指南等对包括RA在内的结缔组织病相关ILD的一线治疗推荐：**  *Figure: 针对五种结缔组织病相关ILD的首选及附加一线治疗推荐图表，其中特别强调了在系统性硬化症中强烈反对使用糖皮质激素。* 如图所示，对于RA-ILD，**霉酚酸酯**是首选的免疫抑制剂，**利妥昔单抗**和**阿巴西普**也是推荐选择。**糖皮质激素**可作为短期治疗的条件性推荐[7]。 ### 启动抗纤维化治疗的时机 抗纤维化治疗（目前主要为**尼达尼布 (Nintedanib)** 和**吡非尼酮 (Pirfenidone)**）并非所有RA-ILD的一线治疗，其启动有明确指征。 **1. 核心指征：进行性纤维化性间质性肺病 (Progressive Fibrosing ILD, PF-ILD)** - **定义**：无论初始ILD类型如何（包括寻常型间质性肺炎/UIP和非特异性间质性肺炎/NSIP等），在既往24个月内出现疾病进展的患者。进展标准通常包括：肺功能（FVC）相对下降≥10%，或FVC相对下降5%~<10%伴呼吸困难加重或影像学纤维化进展[3][8]。 - **推荐**：对于符合PF-ILD标准的RA-ILD患者，**有条件推荐**加用抗纤维化药物[1][3]。2025年PANLAR建议明确指出，对于进展性RA-ILD，有条件推荐使用吡非尼酮或尼达尼布[1]。德国指南也支持在进展性RA-ILD中考虑抗纤维化治疗[4]。 **2. 病理类型参考** - **UIP型**：更倾向于纤维化性病变，是启动抗纤维化治疗的重要考量因素。专家共识指出，抗纤维化治疗更适用于UIP型和进行性纤维化型[3]。 - **非UIP型（如NSIP、OP）**：通常以炎症为主，应优先强化免疫抑制治疗。但如果疾病仍进展为PF-ILD，则需启动抗纤维化治疗[3][8]。 **3. 治疗路径** - **第一步**：启动或优化免疫抑制治疗以控制炎症（如使用上述首选免疫抑制剂）。 - **第二步**：在充分免疫抑制基础上，若患者仍符合PF-ILD标准，则应启动抗纤维化治疗（**联合治疗**）。 - **关键点**：抗纤维化治疗不应作为RA-ILD的初始一线单药治疗（IPF除外）[8]。处方决策应由风湿科与呼吸科（ILD专家）共同讨论决定[5]。 ### 综合管理要点 1. **筛查与监测**：对有呼吸道症状的RA患者进行HRCT筛查[5]。所有RA-ILD患者应定期（每6-12个月）监测肺功能（包括DLCO）和症状[5]。 2. **激素使用**：可短期使用糖皮质激素（如泼尼松起始剂量0.5 mg·kg⁻¹·d⁻¹）控制急性炎症，但应避免长期高剂量使用，尤其是在UIP型患者中[2]。 3. **患者教育**：告知患者识别肺部疾病加重的症状[5]。 --- ### 进一步诊断建议（参考） 为更精确地制定治疗策略，以下信息具有关键价值： * **高分辨率CT (HRCT) 的详细模式描述**：明确是UIP型、NSIP型还是其他类型（如OP），这直接影响初始治疗侧重（抗炎 vs. 抗纤维化）和预后判断。 * **肺功能动态变化趋势**：提供近1-2年内用力肺活量 (FVC) 和弥散功能 (DLCO) 的具体数值及变化百分比，这是判断是否为“进行性纤维化性ILD (PF-ILD)”的核心客观依据。 --- **免责声明**：以上信息基于检索到的最新医学文献合成，仅供临床参考。所有治疗决策需结合患者具体情况进行，并遵循官方药品说明书及最新临床指南。

## 临床证据与治疗策略 基于检索到的多部国际及国内最新指南与共识，类风湿关节炎相关间质性肺病（RA-ILD）的治疗需采取多学科协作（MDD/ILD Board）模式，核心策略是**控制RA全身炎症活动**，并在此基础上，根据ILD的病理类型、疾病活动性及进展风险，决定是否联合**抗纤维化治疗**。 ### 免疫抑制剂选择 RA-ILD的免疫抑制治疗首选能有效控制关节炎且对肺部相对安全的药物。证据显示，不同药物的风险-获益特征存在差异。 **1. 首选药物（基于安全性证据）** - **阿巴西普 (Abatacept)** 与 **利妥昔单抗 (Rituximab)** 是目前证据支持最充分的生物制剂。多项观察性研究和指南指出，它们在RA-ILD患者中显示出较高的安全性和疗效。例如，一项研究显示约70%的RA-ILD患者在阿巴西普治疗后病情改善[2]。2024年德国呼吸学会（GRS）指南也指出，进展性RA-ILD应使用抗炎药物，治疗选择应在ILD多学科团队讨论中决定[6]。 - **霉酚酸酯 (Mycophenolate Mofetil, MMF)** 是常用的传统免疫抑制剂，被多部指南列为RA-ILD的一线或附加选择[2][7]。2023年ACR/CHEST指南将霉酚酸酯列为RA-ILD的首选一线治疗之一[7]。 **2. 其他可考虑的药物** - **抗IL-6受体抑制剂（如托珠单抗, Tocilizumab）**：可作为替代选择。有研究显示托珠单抗可能减缓RA-ILD患者的肺纤维化进展[2]。 - **环磷酰胺 (Cyclophosphamide, CYC)**：在需要较强免疫抑制时（如快速进展型ILD）使用[2]。 - **甲氨蝶呤 (Methotrexate, MTX)**：其使用存在历史争议。最新证据表明，甲氨蝶呤治疗**并未增加**发生ILD的风险，反而可能延迟RA患者出现ILD[2]。因此，对于已存在RA-ILD的患者，在密切监测下起始或继续使用甲氨蝶呤是可行的。 **3. 需谨慎使用的药物** - **肿瘤坏死因子抑制剂 (TNFi)**：证据存在矛盾。尽管部分患者可能获益，但多项研究提示其可能与新发ILD或加重已有ILD病情相关[1][2]。因此，在有ILD病史或肺部病变的RA患者中需**谨慎使用**，通常不作为首选。 **以下图表综合了2023年ACR/CHEST指南等对包括RA在内的结缔组织病相关ILD的一线治疗推荐：**  *Figure: 针对五种结缔组织病相关ILD的首选及附加一线治疗推荐图表，其中特别强调了在系统性硬化症中强烈反对使用糖皮质激素。* 如图所示，对于RA-ILD，**霉酚酸酯**是首选的免疫抑制剂，**利妥昔单抗**和**阿巴西普**也是推荐选择。**糖皮质激素**可作为短期治疗的条件性推荐[7]。 ### 启动抗纤维化治疗的时机 抗纤维化治疗（目前主要为**尼达尼布 (Nintedanib)** 和**吡非尼酮 (Pirfenidone)**）并非所有RA-ILD的一线治疗，其启动有明确指征。 **1. 核心指征：进行性肺纤维化 (Progressive Pulmonary Fibrosis, PPF)** - **定义**：根据2022年ATS/ERS/JRS/ALAT指南，PPF定义为除特发性肺纤维化（IPF）外，已知或未知病因的经影像学证明为肺纤维化的ILD患者，在过去1年内，病情变化符合以下3项标准中至少2项[4][9]： 1. 呼吸道症状恶化。 2. 有疾病进展的呼吸生理证据（a. 随访1年内FVC%预计值绝对下降≥5%；b. 随访1年内校正血红蛋白后的DLCO%预计值绝对下降≥10%）。 3. 一种或多种疾病进展的影像学证据（如网状影范围增加、新发蜂窝影、肺叶容积缩小等）。 - **推荐**：对于符合PPF标准的RA-ILD患者，**有条件推荐**加用抗纤维化药物[1][5]。2025年PANLAR建议明确指出，对于进展性RA-ILD，有条件推荐使用吡非尼酮或尼达尼布[1]。韩国指南也支持在UIP型或常规治疗下仍进展的RA-ILD中考虑抗纤维化治疗[5]。 **2. 病理类型参考** - **UIP型**：更倾向于纤维化性病变，是启动抗纤维化治疗的重要考量因素。专家共识指出，抗纤维化治疗更适用于UIP型和进行性纤维化型[3]。韩国指南特别指出，抗纤维化治疗在UIP型患者中意义显著[5]。 - **非UIP型（如NSIP、OP）**：通常以炎症为主，应优先强化免疫抑制治疗。但如果疾病仍进展为PPF，则需启动抗纤维化治疗[3]。 **3. 治疗路径与联合策略** - **第一步**：启动或优化免疫抑制治疗以控制炎症（如使用上述首选免疫抑制剂）。 - **第二步**：在充分免疫抑制基础上，若患者仍符合PPF标准，则应启动抗纤维化治疗（**联合治疗**）。印度共识建议，在初始诊断时不应联合使用抗纤维化和免疫抑制剂，而应在观察至少3-6个月，确定疾病仍在进展后，再序贯加用抗纤维化药物[8]。 - **关键点**：抗纤维化治疗不应作为RA-ILD的初始一线单药治疗（IPF除外）[8]。处方决策应由风湿科与呼吸科（ILD专家）共同讨论决定[6]。 ### 综合管理要点 1. **筛查与监测**：所有RA-ILD患者应定期（每6-12个月）监测肺功能（包括DLCO）和症状，并进行HRCT评估[6]。 2. **激素使用**：可短期使用糖皮质激素（如泼尼松起始剂量0.5 mg·kg⁻¹·d⁻¹）控制急性炎症，但应避免长期高剂量使用[2]。 3. **患者教育**：告知患者识别肺部疾病加重的症状。 **以下图表展示了ILD的病因分类，有助于理解RA-ILD在弥漫性肺病谱系中的位置：**  *Figure: 除外特发性肺纤维化（IPF）的间质性肺病分类流程图，按病因和临床特征分为五大类。* 如图所示，RA-ILD属于“自身免疫性ILD”类别，强调了其治疗需兼顾全身性自身免疫病和肺部特异性表现[Figure 2]。 --- ### 进一步诊断建议（参考） 为更精确地制定治疗策略，以下信息具有关键价值： * **高分辨率CT (HRCT) 的详细模式描述**：明确是UIP型、NSIP型还是其他类型（如OP），这直接影响初始治疗侧重（抗炎 vs. 抗纤维化）和预后判断。 * **肺功能动态变化趋势**：提供近1年内用力肺活量 (FVC) 和弥散功能 (DLCO) 的具体数值及变化百分比，这是判断是否为“进行性肺纤维化 (PPF)”的核心客观依据。 --- **免责声明**：以上信息基于检索到的最新医学文献合成，仅供临床参考。所有治疗决策需结合患者具体情况进行，并遵循官方药品说明书及最新临床指南。