乌帕替尼风湿科应用拓展

## 临床证据与疗效 乌帕替尼（Upadacitinib）是一种高选择性JAK1抑制剂，其在中国风湿科的获批适应症已从最初的类风湿关节炎（RA）和银屑病关节炎（PsA）拓展至强直性脊柱炎（AS）和非放射学中轴型脊柱关节炎（nr-axSpA），并显示出在多种免疫介导炎症性疾病（IMIDs）中的治疗潜力[1][2][9]。 ### 1. 中轴型脊柱关节炎（axSpA） 乌帕替尼已获批用于治疗对一种或多种肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂应答不佳或不耐受的活动性AS成人患者[2][9][11]。其疗效证据如下： * **强直性脊柱炎（AS）**：关键临床试验数据显示，乌帕替尼在AS适应症中具有良好的有效性，中国亚组数据与全球整体人群结果一致[11]。 * **非放射学中轴型脊柱关节炎（nr-axSpA）**：SELECT-AXIS 2研究是首个评估乌帕替尼治疗活动性nr-axSpA的III期临床试验。结果显示，与安慰剂相比，乌帕替尼15 mg每日一次在治疗第14周时达到了主要终点（ASAS40应答率），并在14个排序次要终点中的12个显示出显著改善[10]。该研究证实了乌帕替尼在改善疾病活动度、疼痛、炎症客观指标及生活质量方面的有效性，且安全性特征与在RA、PsA和AS患者中观察到的结果一致[10]。 **指南推荐**：基于上述证据，国内外指南已将JAK抑制剂（包括乌帕替尼）纳入axSpA的治疗路径。例如： * 2023年脊柱关节炎靶向药物治疗专家共识指出，对TNF抑制剂或IL-17A抑制剂疗效不佳或不耐受的AS患者，可选择JAK抑制剂[7][11]。 * 2022年英国NICE指南建议，对于TNF-α抑制剂控制不佳或不耐受的AS患者，可使用乌帕替尼[11]。 * 2022年EULAR指南建议，针对非甾体抗炎药（NSAID）治疗不佳的axSpA患者，若存在生物制剂用药禁忌，可考虑使用JAK抑制剂[11]。 ### 2. 银屑病关节炎（PsA） 乌帕替尼是中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于PsA的JAK抑制剂，适用于对一种或多种改善病情抗风湿药（DMARDs）疗效不佳或不耐受的成人活动性PsA患者[9]。多项指南支持其应用： * 《中国关节病型银屑病诊疗共识（2020）》将JAK抑制剂与TNF抑制剂、IL-17抑制剂并行，置于NSAID或传统DMARDs之后，作为靶向治疗的一线选择之一[9]。 * 2019年EULAR建议指出，对于经一种以上传统合成DMARDs和一种以上生物DMARDs治疗应答不佳、或不适用生物DMARDs治疗的PsA患者，可考虑使用JAK抑制剂[9]。 * 2021年GRAPPA建议认为，JAK抑制剂在累及PsA多个领域（外周关节炎、中轴、附着点炎、指趾炎、银屑病皮损）的疗效与生物制剂相当[9]。 ### 3. 类风湿关节炎（RA） 乌帕替尼适用于对一种或多种TNF抑制剂应答不佳或不耐受的成人中度至重度活动性RA[2][9]。作为第二代JAK抑制剂，其高选择性抑制JAK1的特性，旨在保持疗效的同时，可能降低因抑制其他JAK亚型（如JAK2、JAK3）带来的不良反应风险[5]。 ### 4. 在其他共存炎症性疾病中的潜在优势 对于患有特应性皮炎（AD）并合并风湿性共病（如RA、PsA、AS）的患者，乌帕替尼因其已获批覆盖这些适应症，可能带来“多病共治”的便利[3][6]。韩国共识指南（2025）和S3指南（2023）均指出，此类患者更可能从巴瑞替尼或乌帕替尼的治疗中获益[3][6]。 ## 作用机制 乌帕替尼通过高选择性抑制细胞内Janus激酶1（JAK1），阻断JAK-STAT信号通路[2][8]。该通路是多种促炎细胞因子（如白介素、干扰素）信号转导的关键途径，参与RA、PsA、AS等多种IMIDs的发病过程[5][11]。通过精准抑制JAK1，乌帕替尼可减少下游炎症介质的产生，从而控制免疫异常激活和炎症反应[2][11]。 ## 用法用量 根据中国获批说明书及相关用药指引，乌帕替尼在风湿科适应症中的标准用法用量如下[2][9]： | 适应症 | 推荐剂量与用法 | 备注 | | :--- | :--- | :--- | | **类风湿关节炎（RA）** | 乌帕替尼 15 mg（以缓释片剂型）口服，每日一次 | 起始剂量。 | | **银屑病关节炎（PsA）** | 乌帕替尼 15 mg（以缓释片剂型）口服，每日一次 | 标准剂量。 | | **强直性脊柱炎（AS）** | 乌帕替尼 15 mg（以缓释片剂型）口服，每日一次 | 适用于TNF抑制剂应答不佳或不耐受者。 | | **非放射学中轴型脊柱关节炎（nr-axSpA）** | 乌帕替尼 15 mg（以缓释片剂型）口服，每日一次 | 基于SELECT-AXIS 2研究[10]。 | **剂量调整**： * **肝功能不全**：轻度损伤无需调整剂量；中度损伤需谨慎使用15 mg每日一次，不推荐使用30 mg每日一次；重度损伤不推荐使用[9]。 * **肾功能不全**：轻度损伤无需调整剂量；中度损伤需谨慎使用15 mg每日一次，不推荐使用30 mg每日一次；重度损伤不推荐使用[9]。 * **老年患者**：无需调整起始剂量，但应密切监测[9]。 ## 安全性特征与监测 乌帕替尼的总体安全性特征在多项III期临床试验中已得到评估，与其在RA、PsA、AS中的已知安全性一致[10]。常见不良反应包括上呼吸道感染等。使用JAK抑制剂需特别关注以下风险，并严格遵循“个体评估、动态监测、风险管控”原则[1]： 1. **感染风险**：可能增加严重感染、机会性感染（如结核病、带状疱疹）的风险。用药前应筛查结核，治疗期间监测感染迹象。 2. **恶性肿瘤**：在RA等IMIDs患者中，使用JAK抑制剂可能观察到淋巴瘤、肺癌等恶性肿瘤发生率升高。 3. **主要不良心血管事件（MACE）**：包括心肌梗死、卒中、心血管死亡。对于有心血管风险因素的患者，需权衡利弊。 4. **血栓形成**：可能增加深静脉血栓和肺栓塞的风险。 5. **实验室异常**：可能引起中性粒细胞减少、淋巴细胞减少、肝酶升高、血脂升高（总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇）。建议在治疗前、治疗后4-8周及定期监测全血细胞计数、肝功能和血脂。 **禁忌与联用**：乌帕替尼不推荐与其他JAK抑制剂、生物制剂DMARDs或强效免疫抑制剂（如硫唑嘌呤、环孢素）联合使用[2]。 ## 临床地位与展望 乌帕替尼作为口服高选择性JAK1抑制剂，为风湿科疾病（尤其是对生物制剂应答不佳或不耐受的RA、PsA、AS及nr-axSpA患者）提供了重要的治疗选择。其口服给药方式提高了患者依从性，且轻中度肝肾功能不全者无需调整剂量，增加了临床使用的便利性[11]。 目前，以艾玛昔替尼（Ivarmacitinib）为代表的国产高选择性JAK抑制剂正在nr-axSpA、PsA等领域进行III期临床探索[1]。未来研究将聚焦于JAK抑制剂的长期安全性（通过真实世界数据积累）、与其他靶向药物的联合治疗策略以及减停药方案的优化，以实现更高效、安全的疾病管理[1]。 --- **免责声明**：以上信息基于检索到的临床文献、指南及药品说明书综合而成，旨在为医疗专业人员提供参考。临床用药决策需结合患者具体情况，并严格遵循最新版药品官方说明书。