褪黑素作用机制

## 作用机制 褪黑素是一种主要由松果体在夜间分泌的神经激素，其合成与分泌受下丘脑视交叉上核（SCN）调控，呈现明显的昼夜节律，即“昼低夜高”[8]。其核心作用机制是通过作用于中枢神经系统（特别是SCN）的褪黑素受体MT1和MT2，发挥调节昼夜节律和促进睡眠的作用[9]。 * **MT1受体**：激活后可减弱SCN的警觉信号，促进睡眠启动[9]。 * **MT2受体**：主要参与同步和重置生物钟，对调节睡眠-觉醒周期至关重要[9]。 此外，褪黑素还具有抗氧化、抗炎和清除自由基等广泛生理作用[8]。 ## 临床证据与疗效 ### 1. 失眠与睡眠障碍 * **成人失眠**：现有证据对其在健康年轻成人失眠治疗中的支持并不一致[9]。一项针对美国退伍军人及军人的指南指出，褪黑素未被证明能改善失眠[3]。 * **儿童入睡性失眠**：对于正常发育儿童的入睡性失眠，褪黑素可作为行为干预的辅助手段。建议使用3-4周以稳定睡眠时间，之后应尝试停药，并强调其不能替代良好的睡眠卫生习惯[6]。 * **昼夜节律紊乱**：褪黑素是一种适用于昼夜节律障碍的“授时因子”[9]。对于因昼夜节律紊乱导致的日间过度思睡，短期使用可改善入睡时间、调节生理性昼夜节律[13]。在时差障碍中，向东旅行时可在目的地睡前服用以帮助适应[13]。 ### 2. 其他潜在应用 * **夜尿症**：一项系统评价（纳入9项试验，391例患者，其中86例女性）显示，褪黑素及其受体激动剂雷美替胺可显著减少夜间排尿次数、改善症状评分和生活质量评分，不良事件发生率与安慰剂相似，但证据质量较低[1]。一项针对女性的高质量RCT显示，每晚2mg褪黑素治疗两周，可使夜尿次数减少约1次，首次不间断睡眠时间延长近1小时，并提高生活质量评分[1]。 * **谵妄预防**：荟萃分析显示，褪黑素及其受体激动剂雷美替胺可能与降低住院患者（尤其是外科和ICU患者）的谵妄发生率有关，但并未减少谵妄持续时间或住院时间[15]。其预防谵妄的最佳剂量、配方和治疗持续时间尚不明确[15]。 * **生物标志物**：与健康对照相比，失眠症患者的褪黑素在傍晚开始上升的时间更早，夜间峰值较低，这一发现对失眠具有较好的诊断有效性[14]。 ## 药代动力学与用法 * **药代动力学**：口服速释制剂的达峰时间约为50分钟，生物利用度低且个体差异大。主要通过肝脏CYP450系统代谢，经尿液排泄，半衰期约为60分钟（范围40分钟至2小时）[9]。 * **给药时机**：作为授时因子，其给药时间至关重要。在习惯睡眠开始前3-5小时给药可产生相位前移（促进早睡），而在习惯睡眠末期给药可能导致相位延迟[9]。用于调节昼夜节律时，建议在目标入睡时间前2-3小时或习惯睡眠开始前5-7小时给药[13]。 * **剂型与剂量**：存在多种剂型，包括速释片（常见规格为2mg, 3mg, 5mg, 10mg）、舌下含片（0.21mg）和滴剂等[9]。用于儿童时，建议从有效剂量开始，并尝试降低至最低有效剂量[6]。 ## 安全性与不良反应 * **常见不良反应**：包括头痛、日间嗜睡或“宿醉”感、头晕、恶心、胃痉挛、易怒等[4][10][12]。在儿童中，还可能报告面颊/耳垂发红、眼睛酸痛/发红、情绪/认知改变等[6]。 * **其他潜在风险**： * **神经精神影响**：可能引起生动的梦境、噩梦、意识模糊、定向障碍甚至梦游[3][4][16]。有研究报道其可能增加反应性攻击行为[4]。 * **内分泌影响**：长期使用可能抑制下丘脑-垂体轴，并有潜在影响性激素分泌的风险，在儿童和青少年中应慎用[4][13]。有报告称其可能降低男性和女性的生育能力[16]。 * **代谢影响**：短期给药可能显著损害糖耐量，尤其是在早晨给药时[4]。 * **特殊病例**：有老年患者使用低剂量（1 mg/日）后出现严重低钠血症的个案报告[4]。与抗凝药合用可能增加出血风险[5]。 * **禁忌与慎用**：孕妇及哺乳期妇女不推荐使用[9]。肝功能严重受损的儿童不建议使用[5]。肾功能不全者数据有限，需谨慎[5]。患有自身免疫性疾病或抑郁障碍的患者，使用前应咨询医生[10][11]。 ## 监管状态与使用注意事项 * **监管分类**：在美国，褪黑素被列为“膳食补充剂”，而非药品，因此其生产标准、纯度和效价不受药品监管机构的严格管控[10][11][16]。在巴西等地也被作为食品补充剂销售[9]。这意味着市场上不同产品的质量和一致性可能存在差异。 * **药物相互作用**：由于缺乏严格的药物相互作用研究，合并用药需谨慎。已知可能增强镇静催眠药、抗抑郁药的作用，与抗凝药合用可能增加出血风险，与免疫抑制剂合用可能降低其疗效[5][16]。 ## 证据局限与临床要点 1. **证据质量参差**：在许多适应症中（如成人失眠、夜尿症），现有临床研究的证据质量被评为低或非常低，主要受限于样本量小、研究设计偏倚等[1][3]。 2. **非一线治疗**：对于失眠，多国指南强调其不能替代已证实有效的治疗方法（如认知行为疗法），选择补充剂而非已证实的治疗方案可能对患者不利[3]。 3. **个体化与短期使用**：疗效和不良反应个体差异大。建议短期使用，并始终与睡眠卫生教育相结合[6][13]。 4. **需警惕不良反应**：尽管通常认为短期使用相对安全，但临床医生需警惕其潜在的神经精神、内分泌及代谢方面的影响，特别是在老年、儿童及合并多种用药的患者中。 **结论**：褪黑素的核心价值在于调节昼夜节律，对节律相关性睡眠障碍有明确作用，但其在普通失眠治疗中的证据有限且不一致。临床使用需严格把握适应症、注意给药时机，并充分告知其作为补充剂的监管局限性和潜在风险。 --- *本分析基于提供的文献资料生成，旨在为临床决策提供参考。褪黑素在不同国家的监管类别不同（如膳食补充剂或药品），临床应用前应查阅当地药品说明书或官方指南，并结合患者具体情况做出判断。*