特应性皮炎二线治疗
对于杜普利尤单抗无效的特应性皮炎儿童可以使用哪些药物？
## 临床证据与治疗选择
对于度普利尤单抗（Dupilumab）治疗无效的中重度特应性皮炎（AD）儿童患者，根据现有临床指南和证据，后续治疗选择主要包括**传统系统免疫抑制剂**、**其他靶向生物制剂**以及**Janus激酶抑制剂**。以下为基于证据的治疗方案总结。
### 一、 传统系统免疫抑制剂
当一线生物制剂（如度普利尤单抗）疗效不足时，可考虑使用传统免疫抑制剂作为替代或联合治疗。这些药物通常作为超说明书用药，需在专科医生严密监测下使用。
* **环孢素A**：是治疗重度、难治性AD的有效药物之一，可快速控制炎症。需监测肾功能、血压及血药浓度[15]。
* **甲氨蝶呤**：适用于需长期控制的慢性、重度AD。起效较慢，需监测肝功能、血常规及潜在肺毒性[15]。
* **硫唑嘌呤**：可用于对其他治疗无效的患者。用药前建议检测硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）活性，以评估骨髓抑制风险[15]。
* **霉酚酸酯**：可作为替代选择，需监测血常规及胃肠道不良反应[15]。
### 二、 其他靶向生物制剂
**奈莫利珠单抗（Nemolizumab）** 是一种针对白细胞介素-31受体A（IL-31RA）的单克隆抗体，已获NICE指南推荐用于特定人群。
* **适应证**：适用于**12岁及以上、体重≥30 kg**的中重度AD患者，且符合以下条件[4]：
1. 疾病对至少一种系统免疫抑制剂（如环孢素、甲氨蝶呤）治疗应答不足，或这些治疗不适用。
2. 患者符合使用生物制剂的标准。
* **用法与疗效判定**：需与局部外用糖皮质激素（TCS）和/或钙调磷酸酶抑制剂（TCI）联合使用。治疗16周后若未达到**EASI 50**（湿疹面积和严重程度指数改善≥50%）且**DLQI**（皮肤病生活质量指数）改善≥4分，则应停止治疗[4]。
### 三、 Janus激酶抑制剂（JAKi）
JAK抑制剂通过阻断JAK-STAT信号通路发挥抗炎作用，是治疗中重度AD的重要口服小分子靶向药物。使用时需进行严格的心血管、血栓及肿瘤风险评估[5]。
目前在中国已获批用于AD的JAK抑制剂及其儿科应用数据如下：
| 药品（通用名） | 作用靶点 | 中国获批AD适应证年龄 | 关键临床证据与用法 |
| :--- | :--- | :--- | :--- |
| **乌帕替尼（Upadacitinib）** | JAK1 | **成人及≥12岁青少年**中重度AD[1][7] | 在关键临床试验中，乌帕替尼联合局部用药显示出剂量依赖性的疗效改善，其疗效与度普利尤单抗相当[14]。推荐剂量：**15 mg 口服 每日一次**；应答不足可增至**30 mg 口服 每日一次**[7]。 |
| **阿布昔替尼（Abrocitinib）** | JAK1 | **成人**中重度AD[1][7] | 临床研究显示其能剂量依赖性改善瘙痒及皮损严重程度[14]。成人标准剂量为**100 mg 口服 每日一次**，应答不足可增至**200 mg 口服 每日一次**[7]。**目前在中国尚未获批用于儿童AD**。 |
| **巴瑞替尼（Baricitinib）** | JAK1/2 | **成人**中重度AD[1] | 研究证实，2 mg或4 mg剂量联合TCS可改善AD严重程度和症状[14]。**目前在中国获批用于斑秃（AA）及幼年特发性关节炎（JIA），AD适应证尚未涵盖儿童**[1]。 |
**儿童使用JAKi的特别考虑**：
* **安全性**：使用前必须评估并告知患者及家属关于严重感染、心血管事件、血栓形成、恶性肿瘤及带状疱疹再激活的潜在风险[5][7]。
* **证据**：除乌帕替尼外，其他JAK抑制剂在儿童AD中的临床应用数据相对有限，属于超说明书用药，需充分权衡利弊并在专科指导下进行。
### 四、 局部治疗的强化与优化
在考虑升级系统治疗的同时，应重新评估并优化局部基础治疗，这对于控制病情至关重要。
1. **局部外用糖皮质激素（TCS）**：应根据皮损严重程度和部位选择合适效价的TCS。对于顽固、肥厚性皮损，可短期使用强效TCS或采用封包疗法以增强穿透[15]。在面部、颈部等皮肤薄嫩部位，应使用中弱效TCS[11]。
2. **局部外用钙调磷酸酶抑制剂（TCI）**：包括**他克莫司软膏**和**吡美莫司乳膏**。它们是TCS的有效替代，尤其适用于面部、眼睑、颈部和皮肤褶皱部位，长期使用不引起皮肤萎缩[3][9][15]。
* **他克莫司**：0.03%浓度适用于≥2岁儿童的中重度AD；0.1%浓度适用于≥16岁患者[3][8]。
* **吡美莫司**：1%浓度适用于≥3月龄婴儿的轻中度AD，或≥2岁儿童的轻中度AD[8][12]。
* NICE指南推荐，对于需要长期或频繁使用弱效TCS的面部湿疹儿童，可考虑升级为TCI治疗[2][13]。
## 关键证据缺口
当前检索到的文献中，**缺乏直接针对“度普利尤单抗无效后”儿童AD患者的头对头比较研究或明确的序贯治疗指南**。上述建议主要基于各类药物的独立疗效和安全性数据，以及专家共识中对于难治性AD的治疗原则进行外推。
## 结论
对于度普利尤单抗疗效不佳的儿童AD患者，可基于病情严重程度、年龄、合并症及风险因素，在强化局部治疗（TCS/TCI）的基础上，序贯考虑使用传统免疫抑制剂（如环孢素、甲氨蝶呤）、靶向IL-31通路的生物制剂奈莫利珠单抗（适用于≥12岁），或选择性JAK抑制剂乌帕替尼（适用于≥12岁），所有系统治疗决策均需由专科医生在充分评估获益-风险后制定。
