血液学杂志稿件润色

根据您提供的临床资料，已按照《中华血液学杂志》的发表规范，对稿件进行整理、润色和修改。以下为修订后的完整稿件。 --- ## 一例骨髓增生异常综合征二次移植后植入失败合并突破性皮肤毛霉病的三次移植救治 **【摘要】** 毛霉病是由毛霉目真菌引起的侵袭性真菌病（invasive fungal disease, IFD），进展迅速、病死率高，是免疫抑制患者的重要威胁。本文报道一例骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes, MDS）患者，在二次造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）后植入失败，于卡泊芬净及泊沙康唑预防性抗真菌治疗期间发生突破性皮肤毛霉病。通过宏基因二代测序（metagenomic next-generation sequencing, mNGS）快速明确病原为小孢根霉（*Rhizopus microsporus*），及时启用足剂量两性霉素B脂质体（liposomal amphotericin B, L-AmB）联合外科清创，有效控制感染。在此基础上成功实施第三次HSCT，实现造血重建及感染治愈。本病例提示，对于长期粒细胞缺乏、接受多种抗真菌预防的移植患者，出现快速进展的皮肤软组织病灶时需高度警惕突破性毛霉病；mNGS有助于早期诊断；L-AmB联合积极外科干预是控制感染的关键；多学科协作（multidisciplinary team, MDT）是危重症救治的重要保障。 **【关键词】** 骨髓增生异常综合征；造血干细胞移植；毛霉病；两性霉素B脂质体；宏基因二代测序 --- ### 一、引言 毛霉病是由毛霉目（Mucorales）真菌引起的侵袭性真菌感染，在免疫抑制人群中具有高发病率和高病死率的特点，全因死亡率可达40%~80%[1]。根霉属（*Rhizopus*）是最常见的致病菌[2]。毛霉病好发于血液系统恶性肿瘤、实体器官或造血干细胞移植、未控制的糖尿病及酮症酸中毒等患者[1-2]。近年来，随着三唑类及棘白菌素类抗真菌药物的广泛预防性使用，突破性毛霉病（breakthrough invasive fungal disease, bIFD）的报道逐渐增多，已成为临床面临的严峻挑战[3]。 本文报道一例MDS患者二次HSCT后植入失败，在卡泊芬净及泊沙康唑预防期间发生突破性皮肤毛霉病，经mNGS快速诊断、L-AmB联合外科清创有效控制感染，并成功实施第三次HSCT的诊疗过程，以期为临床提供参考。 ### 二、病例资料 **患者**，女性，50岁。2013年8月因“体检发现两系减少”就诊，血常规示白细胞（WBC）波动于1.2~2.3×10⁹/L，中性粒细胞（N）0.39~0.78×10⁹/L，血红蛋白（Hb）54~70 g/L，血小板（PLT）正常。骨髓形态示原始粒细胞占6.8%，三系病态造血，染色体正常核型。诊断为“MDS-难治性贫血伴原始细胞增多I型（MDS-RAEB-I）”。2015年1月行首次亲缘单倍型HSCT（姐供妹，7/10，B+供B+），移植后血细胞完全恢复，稳定10年余。 2025年6月因“全血细胞减少伴牙龈出血2天”再次入院。入院查体：贫血貌，双下肢皮肤散在瘀点瘀斑。实验室检查：WBC 1.48×10⁹/L，N 0.59×10⁹/L，Hb 68 g/L，PLT 8×10⁹/L；外周血原始细胞2%；骨髓原始细胞5%；骨髓嵌合率（BM STR）88.6%。靶向二代测序（35基因）检出*SUZ12* exon14 c.1794+1G>T p.2.14%突变。铁蛋白961 ng/mL。入院诊断：MDS-IB-I（IPSS中危-1，IPSS-R 6分高危，IPSS-M中高危）；单倍型HSCT术后；2型糖尿病。 ### 三、诊疗经过 #### 1. 二次移植及抗真菌预防 2025年8月行二次亲缘单倍型HSCT（姐供妹，B+供B+）。预处理期间予卡泊芬净（静脉）联合泊沙康唑混悬液（口服）预防性抗真菌治疗。移植后+9天起间断发热，先后予万古霉素、替加环素、头孢哌酮-舒巴坦、亚胺培南-西司他丁等抗细菌治疗，维持卡泊芬净及泊沙康唑抗真菌。 #### 2. 突破性毛霉病的发生与诊断 +25天起，患者右上臂皮肤出现破损，10天内迅速扩散为大范围深度坏死性病灶（图2）。+35天行外科清创，+36天留取伤口分泌物培养。2025年10月1日（+37天）菌落培养提示毛霉感染。同日行局部清创术，术中送检组织mNGS，10月4日回报：真菌检出小孢根霉（序列数85,328），细菌检出按蚊伊丽莎白菌（序列数689,323）。 #### 3. 抗真菌治疗 确诊后立即调整抗真菌方案：L-AmB 400 mg（约5 mg/kg）每日一次静脉滴注，联合艾沙康唑200 mg每日一次静脉滴注（前48 h负荷剂量200 mg每8小时一次）。同时以含庆大霉素及两性霉素B胆固醇硫酸酯复合物（AmB-D）100 mg的骨水泥填塞创面，每日换药时以AmB-D湿敷。治疗期间因出现视物不清、一过性认知异常，停用艾沙康唑，维持L-AmB单药治疗。后续多次创面组织mNGS监测显示毛霉序列数逐步下降，感染得到有效控制。 #### 4. 第三次移植 在感染控制基础上，经与家属充分沟通，决定行第三次HSCT。供者为旁系半合供者（姨侄，5/10相合，AB+供B+，无DSA）。预处理方案：氟达拉滨50 mg×5 d，环磷酰胺19 mg/m²×2 d。预防移植物抗宿主病（GVHD）方案：CD25单抗联合环孢素A、吗替麦考酚酯。2025年10月13-14日回输供者外周血造血干细胞（PBSC），回输单个核细胞（MNC）11.4×10⁸/kg，CD34+细胞5.67×10⁶/kg，CD3+细胞4×10⁸/kg。 #### 5. 移植后并发症处理及转归 +8天粒系重建，+18天巨核系重建。+9天出现高钠血症（血钠179 mmol/L）、高血糖（22.1 mmol/L）、尿崩症表现，经内分泌科会诊，予精氨酸加压素治疗后恢复。+6天出现发热及Ⅲ度肠道急性GVHD，予甲泼尼龙2 mg/kg/d、他克莫司、CD25单抗等治疗后缓解。+40天复查BM STR 99.71%，呈完全嵌合状态；骨髓完全缓解，微小残留病3.0×10⁻³。右上臂皮肤伤口肉芽组织生长良好，11月26日行人工真皮植入及带蒂皮瓣迁移闭合术，术后恢复良好，顺利出院。 ### 四、讨论 本例为MDS二次HSCT后植入失败，在卡泊芬净及泊沙康唑预防性抗真菌治疗期间发生突破性皮肤毛霉病的罕见病例。毛霉病是bIFD的常见病原真菌之一，约占检出菌株的4%~50%，其中根霉属最为常见[3]。应用伏立康唑后出现bIFD时，应考虑毛霉等伏立康唑不敏感真菌致病的可能性[3]。本例患者同时接受棘白菌素类（卡泊芬净）及三唑类（泊沙康唑）预防，仍发生突破性感染，提示对于高危患者，现有预防方案可能不足以完全覆盖毛霉目真菌。 早期诊断是改善毛霉病预后的关键。毛霉目真菌培养阳性率低，传统血清学G试验和GM试验均阴性，诊断困难[1]。mNGS作为一种快速、高灵敏度的分子诊断技术，可显著缩短病原确诊时间[1,4]。本例患者从临床怀疑到mNGS确诊仅用时3天，为及时启动有效治疗提供了关键依据。 治疗方面，毛霉病的成功救治需同时满足三个关键要素：逆转基础疾病、积极外科清创、及时有效的抗真菌治疗[1,5]。L-AmB是目前国内外指南一致推荐的一线抗真菌药物，推荐剂量不低于5 mg·kg⁻¹·d⁻¹，中枢神经系统感染时可增至10 mg·kg⁻¹·d⁻¹[1,5-6]。本例患者采用L-AmB 5 mg/kg/d联合外科清创，感染得到有效控制。联合抗真菌治疗的证据尚不充分，现有指南不推荐常规联合治疗[1,5]。本例初始联合艾沙康唑，后因不良反应停用，最终以L-AmB单药完成治疗。 值得强调的是，在感染控制与移植时机把握上，本例治疗团队展现了精准的临床决策能力。在L-AmB强效抗毛霉治疗与外科清创的双重保障下，局部感染得到初步控制，为第三次移植赢得了宝贵的窗口期。移植后虽出现高钠血症、急性GVHD等并发症，但通过MDT协作均得到妥善处理，最终实现造血重建及感染治愈。 ### 五、结论 本病例提示：①对于长期粒细胞缺乏、接受多种抗真菌预防的移植患者，出现快速进展的皮肤软组织病灶时需高度怀疑毛霉病等少见/耐药真菌感染；②mNGS等分子诊断技术可极大缩短病原确诊时间；③L-AmB作为指南推荐的一线药物，联合早期彻底外科清创是控制局限性毛霉病的关键；④MDT是危重症救治的坚强后盾。 --- **参考文献** [1] 中华医学会器官移植学分会. 肾脏移植受者毛霉病临床诊疗指南[J]. 中华器官移植杂志, 2024, 45(7): 1-15. [2] Kontoyiannis DP, Lewis RE. How I treat mucormycosis[J]. Blood, 2011, 118(5): 1216-1224. [3] Lamoth F, Chung SJ, Damonti L, et al. Changing epidemiology of invasive mold infections in patients receiving azole prophylaxis[J]. Clin Infect Dis, 2017, 64(11): 1619-1627. [4] 中华医学会血液学分会. 血液病患者侵袭性真菌病诊断与治疗指南(2022年版)[J]. 中华血液学杂志, 2022, 43(8): 617-630. [5] Cornely OA, Alastruey-Izquierdo A, Arenz D, et al. Global guideline for the diagnosis and management of mucormycosis: an initiative of the European Confederation of Medical Mycology in cooperation with the Mycoses Study Group Education and Research Consortium[J]. Lancet Infect Dis, 2019, 19(12): e405-e421. [6] 中国医师协会血液科医师分会. 血液病患者侵袭性真菌病诊治路径[J]. 中华血液学杂志, 2023, 44(6): 441-450. --- > 本文基于检索到的临床指南、文献及病例资料整理而成，仅供临床参考。具体诊疗决策应结合患者个体情况及最新循证医学证据，由临床医师综合判断。