Medical Case Report
主诉：患者，陈军君，男，67岁，2024年7月25日门诊以“反应迟钝10天，双下肢无力8天”收入院。 现病史：患者10天前出现反应迟钝，可步行。8天前出现双下肢无力，无法步行，双上肢活动可。MR提示：左侧颞岛叶大片T2 Flair 高信号，DWI稍高信号，考虑病毒性脑炎后遗症期。7-17就诊于我院急诊，予阿昔洛韦抗病毒、哌拉西林他唑巴坦抗感染、胃肠减压、导尿、甘露醇脱水降颅压、肠内营养等治疗。7月22日意识障碍加重，昏睡状态，出现口周不自主运动，间中出现肢体僵硬，抽搐，双眼向上凝视，双侧瞳孔等大等圆，直径2mm，对光反射迟钝。考虑继发性癫痫、二氧化碳潴留。予以气管插管呼吸机辅助通气，继续镇静镇痛，抗癫痫治疗。体温最高39℃，调整美罗培南抗感染治疗。 既往史：患者2024年6月主因“反复发热5天，肢体抽搐1天”住院，查脑脊液常规：潘氏试验(+),白细胞计数188*106/L；脑脊液细菌涂片：未找到细菌、隐球菌及抗酸杆菌；脑脊液抗结核抗体(PPD-IgG)(-)；脑脊液NGS：DNA病毒 单纯疱疹病毒1型（序列数65995），人型疱疹病毒4型(序列数68)。诊断：病毒性脑膜炎（单纯疱疹病毒1型，人型疱疹病毒4型），出院后未规律服用抗癫痫等药物。地中海贫血病史，甲亢病史，未服用药物治疗。 体格检查：T：36℃ P：75次/分 R：18次/分 BP：120/60mmHg身高:162cm体重55kg 体重指数(BMI)：21kg/m2。 辅助检查：1. 血常规：白细胞6.07x10^9/L，中性粒细胞百分比0.648，血红蛋白Hb 86g/L↓，血小板191x10^9/L。 2. 炎症指标：C反应蛋白CRP 71.88mg/L↑、血清降钙素原PCT 0.36ng/mL↑。 3. 凝血功能：凝血酶原时间PT 15.2秒↑，活化部分凝血活酶时间APTT 38.6秒，凝血酶时间TT 15.7秒↑，纤维蛋白原FIB 5.12 g/L↑，D-二聚体(D2)测定 6.81mg/L↑。 4. 生化指标：钾K 3.27mmol/L ↓，二氧化碳CO2 31mmol/L ↑，葡萄糖GLU 7.8mmol/L ↑，钙Ca 2.04mmol/L ↓，阴离子间隙AG 7.27mmol/L ↓，总蛋白TP 55g/L ↓，白蛋白ALB 27g/L ↓，白/球比值 0.96 ↓，δ胆红素 3.4umol/L ↑，肌酸激酶CK 1597U/L ↑，丙氨酸氨基转移酶ALT 42U/L ↑，天冬氨酸氨基转移酶AST 129U/L ↑，乳酸脱氢酶LDH 304U/L ↑，胆碱脂酶CHE 4722U/L。 5. 心肌酶：肌酸激酶同工酶5.73ng/mL↑，肌红蛋白274.00ng/mL↑，高敏肌钙蛋白T 0.015ng/mL↑，B型钠尿肽前体测定481.0pg/mL↑。 6. 病原学检测：痰培养：鲍曼不动杆菌；血培养：阴性。 7. 呼吸道病原体检测：呼吸道合胞病毒抗体RSV-IgM、腺病毒抗体IgM、甲型流感病毒抗体IgM、乙型流感病毒抗体IgM、副流感病毒抗体IgM、肺炎支原体抗体IgM、肺炎衣原体抗体IgM、嗜肺军团菌抗体IgM均为阴性。 8. 新冠病毒抗体测定：2019-nCoV IgM 0.63AU/ml，2019-nCoV IgG 124.54AU/ml↑。 9. 尿常规：尿粒细胞酯酶阴性,白细胞4个/ul，未见酵母菌。 10. (1，3)-β-D葡聚糖：37.5pg/ml。 11. 脑脊液抗体测定：巨细胞病毒抗体CMV-IgG（-），弓形虫抗体CMV-IgG（-），风疹病毒抗体CMV-IgG（-）,抗N-甲基-D-天冬氨酸受体抗体NMDAR-IgG（+）。 12. 外院MR提示：左侧颞岛叶大片T2Flair高信号，DWI稍高信号，考虑脑炎后遗症期。急诊CT提示：双肺部分肺动脉分支栓塞，双侧胸腔少量积液，双肺下叶肺炎，双肺尖慢性炎症，双侧额叶中线旁、左侧额颞枕岛叶及海马低密度影，范围较前缩小，脑萎缩。 入院诊断：自身免疫性脑炎（NMDAR抗体阳性）2.症状性癫痫[继发性癫痫]3.肺栓塞4.肺炎5.呼吸衰竭 第一阶段：2024年7月25日至2024年8月24日 1.患者入院CT示：双肺部分肺动脉分支栓塞；双侧胸腔少量积液，临近双肺受压不张；双肺下叶炎症；考虑双肺尖慢性炎症。诊断“肺炎”，予美罗培南1g Q8h静脉滴注抗感染治疗。 2.8月1日血培养检出纹带棒杆菌，结合患者炎症指标升高，临床在8月3日至8月9日予万古霉素1g Q12h抗感染治疗。痰培养虽多次检出铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌，但肺部感染有明显改善，在8月2日停用美罗培南，改为哌拉西林他唑巴坦4.5g Q8h进行治疗。1.8月24日尿常规尿粒细胞酯酶(干化学) 阳性(+),白细胞37个/ul↑，酵母菌35个/ul↑；继续予哌拉西林他唑巴坦4.5g Q8h抗感染治疗，同时更换尿管后经导管留取尿标本送检细菌培养。 2.8月25日 大便培养 无致病菌生长，血培养 无细菌生长，痰培养检出铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌，口腔拭子培养检出鲍曼不动杆菌。 3.8月26日患者再次出现高热，最高温度39.4℃，查血白细胞减少，PCT、CRP较前明显增高，结合近期痰培养结果，更换为美罗培南1g Q8h抗感染。 4. 8月27日尿培养回报，经VITEK MS质谱仪鉴定为耳念珠菌(8*104cfu/m2)，药敏结果见表一，但未进行抗真菌治疗。5.9月1日 大便培养检出耳念珠菌，口腔拭子培养检出鲍曼不动杆菌。 6.9月2日 开始每日更换尿管。 7.9月7日 尿培养回报耳念珠菌（8*104cfu/m2），药敏结果同前；使用两性霉素B 25mg进行膀胱冲洗，每日两次。 8.9月19日复查尿培养，培养结果为无真菌生长。
**结论**：该患者为**抗NMDAR脑炎合并多重耐药菌感染及耳念珠菌尿路定植/感染**的复杂病例，当前治疗核心在于**立即启动针对抗NMDAR脑炎的规范化免疫治疗**，并审慎评估耳念珠菌感染风险，而非仅进行局部膀胱冲洗。
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### 临床证据与治疗策略
#### 1. 抗NMDAR脑炎的诊断与免疫治疗
* **诊断明确**：患者脑脊液抗NMDAR抗体阳性，结合其病程中出现的反应迟钝、癫痫发作、口周不自主运动、肢体僵硬、意识障碍等典型症状，符合确诊抗NMDAR脑炎的标准[6]。
* **治疗延迟与预后**：检索证据表明，**延迟启动免疫治疗（>30天）是预后不良的独立危险因素**[8]。该患者自7月17日出现意识障碍加重等脑炎活动表现，至7月25日入院，期间未接受针对性的免疫治疗，提示需立即启动。
* **一线免疫治疗方案**：根据国际共识及Meta分析，一线治疗包括**大剂量糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白（IVIG）和/或治疗性血浆置换（TPE）**。
* **联合治疗更优**：2021年JAMA的个体患者数据Meta分析（n=1550）显示，与单药治疗相比，**糖皮质激素联合IVIG**，或**糖皮质激素、IVIG联合TPE**的治疗方案，与发病12个月时良好的功能预后（mRS 0-2分）显著相关[8]。
* **具体方案参考**：
* **糖皮质激素**：静脉甲泼尼龙冲击治疗，剂量为**30 mg/kg/天（最大1g/天）**，连续3-5天，后续改为口服泼尼松并缓慢减量（如4-6周）[1][2]。
* **IVIG**：总剂量**2 g/kg**，分2-5天静脉输注[1][2]。
* **TPE**：作为一线选择之一，尤其对于重症患者[4][7]。
* **二线治疗指征**：若对一线治疗反应不佳或出现复发，应考虑加用**利妥昔单抗**或**环磷酰胺**[1][3][8]。长期使用IVIG也与降低复发风险相关[8]。
#### 2. 耳念珠菌尿路感染的处理
* **感染评估**：患者8月27日及9月7日尿培养均检出耳念珠菌（8 x 10⁴ CFU/mL），且存在长期留置尿管、广谱抗生素使用史，符合尿路感染或定植。单纯膀胱冲洗不足以清除生物膜内真菌。
* **治疗原则**：根据《成人耳念珠菌感染诊治防控专家共识》[10]：
1. **无症状定植**：对于无感染症状的尿管相关耳念珠菌定植，**首要措施是尽早拔除或更换尿管**，而非常规抗真菌治疗。患者9月2日开始每日更换尿管，措施正确。
2. **有症状感染**：若出现发热、尿路刺激症状或血流感染迹象，需系统性抗真菌治疗。
3. **药物选择**：耳念珠菌对氟康唑耐药率高，对两性霉素B也有一定耐药性[9][10]。**棘白菌素类（如卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净）是侵袭性感染的首选**。对于单纯性膀胱炎，**两性霉素B脱氧胆酸盐膀胱冲洗**可作为**备选**方案，但需注意其局部刺激性和疗效不确定性[9]。
* **当前决策点**：患者9月19日尿培养转阴，提示局部冲洗联合尿管管理可能暂时控制了局部真菌负荷。但关键在于评估其**全身感染风险**（如是否存在发热、血流感染迹象）及**后续抗真菌预防的必要性**。
#### 3. 其他关键问题管理
* **症状性癫痫**：需持续使用抗癫痫药物控制发作，并监测药物浓度及不良反应。
* **肺栓塞与肺炎**：需继续规范抗凝治疗（根据出血风险调整）及根据病原学（鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌等）进行目标性抗感染治疗，同时警惕抗生素相关性腹泻及真菌二重感染。
* **营养与内环境**：患者存在低蛋白血症、低钾、低钙，需加强肠内/肠外营养支持，纠正电解质紊乱。
### 综合治疗建议（基于循证）
| 治疗领域 | 具体建议 | 循证依据与说明 |
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| **抗NMDAR脑炎（核心）** | **立即启动联合免疫治疗**：<br>1. **甲泼尼龙**：30 mg/kg/天（最大1g/天）静脉滴注，连续3-5天。<br>2. **IVIG**：总剂量2 g/kg，分2-5天输注。<br>**或考虑加用TPE**。<br>**监测**：若2-4周反应不佳，尽早评估加用**利妥昔单抗**。 | 联合方案与良好预后相关[8]。早期治疗是关键预后因素[3][8]。二线药物用于难治性或复发病例[1][3]。 |
| **耳念珠菌尿路问题** | 1. **继续严格尿管管理**（如计划性更换）。<br>2. **无需全身抗真菌治疗**：若患者无发热、血流动力学稳定、血培养阴性，且尿培养已转阴，可暂不启动全身治疗。<br>3. **停止两性霉素B膀胱冲洗**：鉴于培养已转阴，可停用，避免不必要的局部刺激和耐药风险。<br>4. **密切监测**：如再次出现无法用细菌感染解释的发热，需重复血、尿培养，并评估全身抗真菌治疗。 | 拔除/更换尿管是管理定植的核心[10]。棘白菌素是侵袭性感染首选[10]。局部冲洗疗效有限，通常不作为首选[9]。 |
| **多重耐药菌肺炎** | 根据药敏结果继续使用**美罗培南**或**哌拉西林他唑巴坦**等敏感抗生素，完成足疗程治疗。定期复查炎症指标及胸部影像。 | 基于痰培养和临床反应选择药物。 |
| **肺栓塞** | 在无禁忌证情况下，继续规范抗凝治疗（如低分子肝素或口服抗凝药），定期监测凝血功能。 | 标准治疗。 |
| **支持治疗** | 1. **抗癫痫**：维持有效抗癫痫药物。<br>2. **营养支持**：强化肠内营养，纠正低蛋白血症，可考虑补充人血白蛋白。<br>3. **电解质**：纠正低钾、低钙。<br>4. **康复**：尽早开始神经康复训练。 | 综合支持是长期功能恢复的基础[1]。 |
### 进一步诊断建议（参考）
为优化管理，建议获取以下信息：
* **近期脑脊液复查结果**：包括细胞数、蛋白、抗NMDAR抗体滴度，以评估脑炎活动性及免疫治疗效果。
* **血培养结果（特别是发热时）**：明确耳念珠菌是否入血，是决定是否启动全身抗真菌治疗的关键。
* **心脏超声**：评估B型钠尿肽前体升高的原因（心功能不全或肺栓塞右心负荷加重）。
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**免责声明**：以上分析基于提供的病例资料及检索的医学文献，旨在为临床决策提供参考。所有治疗方案的最终确定需结合患者实时病情变化、全面临床评估及主管医生的专业判断。
ok, 补充 陈演军的脑脊液细胞免疫荧光法（CBA）检测结果，抗NMDAR抗体（靶向GluN1亚基）阳性，滴度 1:100。全身PET-CT及超声检查未发现肿瘤（特别是睾丸肿瘤，虽罕见但需排查）。
**结论**：患者**确诊抗NMDAR脑炎**，当前无肿瘤证据，治疗核心应**立即启动一线免疫治疗**，并考虑长期免疫抑制以预防复发。
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### 诊断确认与治疗策略更新
#### 1. 诊断确立
根据补充的脑脊液检测结果，患者脑脊液CBA法检测抗NMDAR抗体（靶向GluN1亚基）阳性，滴度1:100。结合其典型的临床表现（反应迟钝、癫痫发作、口周不自主运动、意识障碍等），符合**确诊抗NMDAR脑炎**的标准[4][5]。全身PET-CT及超声检查未发现肿瘤，提示为**非副肿瘤性抗NMDAR脑炎**。
#### 2. 免疫治疗方案的循证依据
检索证据明确支持早期、积极的免疫治疗是改善预后的关键。
* **一线治疗**：根据2024年加拿大共识指南及中国专家共识，一线治疗包括**大剂量糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白（IVIG）和/或治疗性血浆置换（TPE）**[1][4]。
* **联合治疗优势**：2021年JAMA的个体患者数据Meta分析（n=1550）显示，与单药治疗相比，**糖皮质激素联合IVIG**，或**糖皮质激素、IVIG联合TPE**的治疗方案，与发病12个月时良好的功能预后（mRS 0-2分）显著相关[8]。
* **二线治疗指征**：若对一线治疗反应不佳或出现复发，应考虑加用**利妥昔单抗**或**环磷酰胺**[1][3][8]。长期使用IVIG也与降低复发风险相关[8]。
#### 3. 肿瘤筛查与随访
尽管首次筛查阴性，但抗NMDAR脑炎与肿瘤（尤其是卵巢畸胎瘤）存在明确关联（在年轻女性中可达40-50%）[2][7]。对于无肿瘤证据的患者，指南建议进行定期随访筛查。
* **筛查建议**：根据《神经系统的副肿瘤性或自身免疫性疾病》诊疗标准，对于高危表型和高风险抗体患者，若首次筛查阴性，应**每4-6个月重复一次肿瘤筛查，持续2年**[6]。
* **适用性**：该患者虽为男性，但鉴于其病情严重、病程迁延，符合“难治性或复发型抗NMDAR脑炎”的特征，应考虑定期复查[6]。
### 综合治疗与管理建议
| 治疗领域 | 具体建议与方案 | 循证依据与说明 |
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| **核心免疫治疗** | **立即启动联合免疫治疗**：<br>1. **甲泼尼龙冲击**：30 mg/kg/天（最大1g/天）静脉滴注，连续3-5天。后续改为口服泼尼松（如1 mg/kg/天）并缓慢减量（建议在4-6周以上）。<br>2. **IVIG**：总剂量**2 g/kg**，分2-5天静脉输注。<br>**或考虑加用TPE**（尤其对于重症患者）。<br>**监测与升级**：若治疗2-4周后临床反应不佳，应尽早评估加用**利妥昔单抗**。 | 联合方案与良好预后相关[8]。早期治疗是关键预后因素[3][8]。二线药物用于难治性或复发病例[1][3]。 |
| **长期免疫抑制** | 完成急性期治疗后，需制定长期的免疫抑制方案以预防复发（复发率12-25%）[8]。可考虑：<br>- **口服糖皮质激素**缓慢减量（如超过6个月）。<br>- **吗替麦考酚酯**或**硫唑嘌呤**。<br>- **定期IVIG输注**（如每4-6周一次）。 | 长期免疫抑制是预防复发的标准策略[1][8]。 |
| **肿瘤监测** | 尽管首次筛查阴性，建议：<br>- **定期复查**：每6个月进行一次盆腔超声（男性可考虑腹部超声）及胸部CT，持续至少2年。<br>- **警惕复发**：若出现病情复发，需重新进行全面的肿瘤筛查。 | 难治性或复发型病例需重新筛查肿瘤[6]。首次阴性不排除后续出现肿瘤可能[7]。 |
| **症状性癫痫** | 继续使用有效的抗癫痫药物控制发作。在免疫治疗起效后，癫痫发作可能得到根本改善。 | 癫痫是抗NMDAR脑炎的核心症状之一[2][11]。 |
| **耳念珠菌与感染** | 1. **耳念珠菌尿路**：继续严格尿管管理，鉴于尿培养已转阴且无全身感染迹象，可停用两性霉素B膀胱冲洗，无需全身抗真菌治疗。<br>2. **细菌性肺炎**：根据药敏继续目标性抗感染治疗，并警惕二重感染。 | 基于《成人耳念珠菌感染诊治防控专家共识》管理原则。 |
| **支持治疗** | 加强营养支持（纠正低蛋白血症）、神经康复、预防深静脉血栓等。 | 综合支持是长期功能恢复的基础[1]。 |
### 预后与随访重点
* **预后**：多数患者（81%）在24个月时可获得良好功能结局（mRS 0-2）[8]。**避免过早放弃治疗**至关重要。
* **随访监测**：
* **临床**：定期评估神经精神症状、认知功能及癫痫控制情况。
* **实验室**：可考虑定期复查脑脊液抗NMDAR抗体滴度，其变化比血清更能反映疾病活动性[8]。
* **影像**：定期头颅MRI复查，尽管70%患者MRI可无异常[2][8]。
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**免责声明**：以上分析基于提供的病例资料及检索的医学文献，旨在为临床决策提供参考。所有治疗方案的最终确定需结合患者实时病情变化、全面临床评估及主管医生的专业判断。
