哮喘防治指南应用

## 临床路径与诊断策略 2024版中国指南强调，在启动“经抗炎治疗4周后评估FEV1改善”这一诊断性治疗前，可采用“拟诊路径”以提升基层及条件有限医疗机构的诊断率，并避免过度诊断[1]。该路径适用于以下三种典型临床场景[1]： * **场景一**：无法开展标准肺功能检查时，可使用呼气峰流速（PEF）进行支气管舒张试验。若PEF改善率≥20%，可作为启动抗哮喘治疗的依据。 * **场景二**：在两次随访之间，若FEV1变异率≥12%且绝对值变化≥200 mL（需排除感染等因素干扰），可视为诊断支持。 * **场景三**：对于基线FEV1≥80%预计值的患者，若同时存在小气道功能障碍（MEF25、MEF50、MMEF中任意2项≤65%预计值）或支气管舒张试验FEV1变化≥10%，且呼出气一氧化氮（FeNO）≥35 ppb，则支持启动规范抗哮喘治疗并在治疗后复查。 经规范抗哮喘治疗后症状显著改善，并在后续随访中证实FEV1改善达到阳性标准（≥12%且≥200 mL），即可回顾性确诊哮喘[1]。这一路径为呼吸与危重症医学科（PCCM）专病门诊在诊断流程标准化方面提供了明确的操作指导。 ## 哮喘分期与分级体系 ### 分期更新 2024版指南在维持急性发作期、慢性持续期和临床控制期框架的基础上，首次提出了“临床治愈”的概念[1]。其定义为同时满足：无症状时长达到**1年及以上**、无急性发作、肺功能正常或基本正常，且无需全身糖皮质激素治疗[1]。这为哮喘的长期管理设定了更高的治疗目标。 ### 分级简化与动态评估 指南取消了“间歇状态”分类，将哮喘严重程度统一划分为**轻度、中度和重度**3级（原间歇性哮喘因治疗策略一致归入轻度）[1]。分级采用**动态评估模式**：初诊时依据症状频率和肺功能分级，后续则根据达到哮喘控制所需的治疗级别进行回顾性分级[1]。例如，初始判定为轻度哮喘的患者，若后续需使用第三级治疗（如低剂量吸入性糖皮质激素联合长效β2受体激动剂，ICS-LABA）才能达到良好控制，则应修正为中度哮喘[1]。这一动态体系避免了分级的固化，更贴近临床实际。 VA/DoD指南同样采用基于治疗需求的回顾性分级，但其评估需在启动治疗**2-3个月**后进行[2]。其分级标准如下[2]： * **轻度**：使用低强度治疗（如按需使用低剂量ICS-福莫特罗，或低剂量ICS联合按需速效LABA/短效β2受体激动剂）即可控制。 * **中度**：需使用低或中剂量ICS-LABA维持治疗方可控制。 * **重度**：需使用高剂量ICS-LABA（联合或不联合附加治疗，如长效抗胆碱能药物、生物制剂或慢性口服糖皮质激素）才能控制；或即使使用上述方案仍无法控制。 ## 规范化阶梯治疗策略 ### 慢性持续期治疗（GINA路径） 全球哮喘防治创议（GINA）推荐以控制为基础的阶梯式管理，并提供了两条主要治疗路径[4]。 * **路径1（首选）**：使用**ICS-福莫特罗**同时作为维持和缓解治疗。该路径在成人和青少年患者的1-4级治疗中，相较于仅使用短效β2受体激动剂（SABA）的方案，能显著降低急性发作风险、口服糖皮质激素（OCS）相关不良反应及紧急医疗需求[4]。 * **路径2（替代）**：使用SABA或ICS-SABA作为缓解药物，同时使用不同剂量的ICS或ICS-LABA作为维持治疗[4]。 对于**5岁及以下儿童**，若为轻度持续性哮喘（第2级，例如症状每周出现超过2天且有严重喘息发作史），GINA推荐使用每日低剂量ICS联合按需SABA作为控制方案[3]。对于症状每周≤2天且无严重喘息史的儿童（第1级），目前证据不支持常规使用每日控制治疗，建议按需使用SABA[3]。 ### 重度哮喘的精准管理 对于重度哮喘，管理首先需进行系统评估，包括确认诊断、鉴别变应性支气管肺曲霉病等疾病，并全面评估吸入技术、治疗依从性、共病、环境暴露、临床表型及2型炎症生物标志物[1]。 具有2型炎症特征（如外周血嗜酸性粒细胞计数≥150个/μL、FeNO≥20 ppb、血清总IgE升高等）的重度哮喘患者，可使用生物靶向药物，如抗IgE单抗、抗白细胞介素（IL）-5/IL-5受体α单抗、抗IL-4受体α单抗等[1]。对生物制剂反应良好的患者可尝试逐步减少甚至停用OCS，并可酌情减少ICS-LABA的维持剂量，但不应停止维持治疗[1]。 对于规范治疗后仍不能控制的第5级成人哮喘患者，可考虑使用低剂量阿奇霉素治疗；仅对少数充分药物治疗无效的患者，可评估支气管热成形术的可行性[1]。 ### 中成药的应用定位 《中成药治疗成人支气管哮喘临床应用指南（2021年）》为西医师和全科医师使用中成药提供了基于“病症结合、证症结合”方法的指导[5]。然而，受限于临床研究数量及质量，该指南推荐的中成药数量有限，且证据级别普遍较低（除丹龙口服液为中级质量证据外，其余多为低或极低质量），大多数推荐意见为弱推荐[5]。中成药可在哮喘防治中作为替代、补充或增效减毒的辅助选择，但目前高质量循证证据不足，限制了其在PCCM专病规范化诊疗中的核心地位。 ## 随访管理与急性期后衔接 哮喘管理强调“评估-治疗-再评估”的循环。患者从急诊或住院出院后，应在随后数周内定期复诊，直至达到良好的症状控制，并且肺功能达到或超过个人最佳值[4]。在随访中，应确保治疗方案已优化以降低未来急性发作风险，可考虑转换为GINA路径1（使用ICS-福莫特罗作为抗炎缓解药物）[4]。同时，必须检查和纠正吸入技术及治疗依从性[4]。 欧洲呼吸学会指南也强调，对于使用按需ICS-福莫特罗的轻度哮喘患者，需要按照GINA的“评估、审查和调整”循环进行定期随访，并通过患者教育帮助其理解治疗原理，以支持其做出知情的治疗选择[6]。 ## 当前证据的局限性与未来方向 现有指南在PCCM专病应用层面仍面临挑战： 1. **流行病学数据滞后**：我国哮喘流行病学数据更新不足，亟需全国性调查以反映最新疾病负担[1]。 2. **真实世界证据缺乏**：尽管多种生物制剂已上市，但其在中国人群中的真实世界疗效、安全性及疗效预测因素数据不足，制约了精准治疗的应用[1]。 3. **基层诊疗能力待提升**：基层医院诊断率低，炎症评估和动态管理能力欠缺[1]。 4. **智能化管理不均衡**：信息技术在哮喘管理中的应用仍处于探索阶段[1]。 未来方向包括优化早诊早治策略、动态识别炎症表型、建立药物反应预测模型，并推动人工智能辅助诊疗，以实现更精细化的个体管理[1]。 ## 结论 针对PCCM哮喘专病的要求，临床实践应整合2024版中国指南的诊断“拟诊路径”与动态分级、GINA的阶梯治疗路径（优先推荐ICS-福莫特罗维持缓解治疗）、重度哮喘的2型炎症导向生物靶向治疗，并建立包含急性期后紧密随访、吸入技术再评估和患者教育的系统化管理体系。

## 临床证据与疗效 ### 急性发作风险对比 **GINA路径1（ICS-福莫特罗作为抗炎缓解剂）** 在降低严重急性发作风险方面，显示出明确且一致的优效性。 * **与SABA单药对比**：对于轻度哮喘患者，按需使用低剂量ICS-福莫特罗（无维持治疗）相较于按需使用SABA，可将需要口服糖皮质激素（OCS）或需要急诊就诊/住院的严重急性发作风险降低 **65%** [4]。一项为期12个月的大型随机对照试验进一步证实，即使在症状轻微加重时增加按需ICS-福莫特罗的使用，也能显著降低随后3周内的严重急性发作风险[4]。 * **与每日ICS联合按需SABA对比**：在轻度哮喘患者中，按需使用低剂量ICS-福莫特罗相较于每日使用ICS联合按需SABA，可将需要急诊就诊或住院的风险降低 **37%** [4]。 * **与固定剂量ICS-LABA联合按需SABA对比**：对于中重度哮喘患者，采用ICS-福莫特罗维持缓解治疗（MART）方案，相较于使用相同或更高剂量的固定剂量ICS-LABA联合按需SABA，能显著降低严重急性发作风险。荟萃分析显示，对于未控制哮喘患者，从第3级治疗（固定剂量ICS-LABA联合SABA）转换为MART方案，相较于升级至第4级固定剂量ICS-LABA联合SABA，严重急性发作风险降低 **29%**；相较于维持原方案，风险降低 **30%** [4]。另一项分析表明，MART方案相较于相同剂量的ICS-LABA联合SABA，严重急性发作风险降低 **32%**；相较于更高剂量的ICS-LABA联合SABA，风险降低 **23%**；相较于常规治疗，风险降低 **17%** [4]。 **GINA路径2（SABA或ICS-SABA作为缓解剂）** 的急性发作风险与SABA使用频率呈正相关。研究表明，每年使用3-5罐SABA（对比≤2罐）的患者，其急性发作风险增加 **26%** [1]。此外，短期内增加SABA使用与随后数天或数周内发生严重急性发作的可能性增加相关[4]。 ### 医疗资源使用对比 **GINA路径1** 在减少紧急医疗资源使用方面具有显著优势。 * 按需使用低剂量ICS-福莫特罗相较于SABA单药，可将急诊就诊或住院风险降低 **65%** [4]。 * 相较于每日ICS联合按需SABA，按需使用低剂量ICS-福莫特罗可将急诊就诊或住院风险降低 **37%** [4]。 **GINA路径2** 的医疗资源使用与急性发作风险直接相关。长期仅使用SABA治疗新诊断哮喘的患者，其临床结局和肺功能均劣于从一开始就接受每日低剂量ICS治疗的患者[4]。 ### 安全性及全身性糖皮质激素暴露 **GINA路径1** 的核心优势之一是显著减少全身性糖皮质激素（OCS）的暴露。优化吸入治疗，特别是采用ICS-福莫特罗作为抗炎缓解剂的路径1，可降低需要OCS的严重急性发作风险[4]。这至关重要，因为成人即使仅有4-5个疗程的OCS暴露，也与糖尿病、白内障、心力衰竭和骨质疏松等多种疾病的剂量依赖性风险显著增加相关[4]。 **GINA路径2** 依赖于SABA作为缓解剂，无法提供额外的抗炎保护，因此在症状加重时可能更频繁地需要使用OCS来控制急性发作。 ## 机制与背景 哮喘急性发作的核心是气道炎症的急性加重。**路径1** 中使用的ICS-福莫特罗，其福莫特罗成分提供快速支气管扩张以缓解症状，而ICS成分则在症状出现时立即提供局部抗炎治疗，从而在急性发作的早期阶段遏制炎症级联反应[4]。相比之下，**路径2** 中的SABA仅提供支气管扩张作用，无抗炎效果，无法从根源上干预急性发作的病理生理过程。 ## 剂量与使用原则 * **路径1（MART方案）**：对于成人及青少年，布地奈德-福莫特罗MART方案中，福莫特罗的24小时最大总剂量（递送剂量）建议为 **54 mcg** [4]。对于倍氯米松-福莫特罗（100/6 mcg），GINA认为可采用相同的单日最大使用次数（即24小时内最多吸入12次）[5]。大多数患者每日实际所需剂量远低于此上限。 * **路径1（仅按需使用）**：适用于轻度哮喘（GINA 1-2级），无每日维持剂量，仅按症状需要吸入低剂量ICS-福莫特罗。 * **路径2**：缓解药物为按需SABA或ICS-SABA。需注意，中国指南建议轻度急性发作时，SABA在24小时内使用不超过 **8-12喷**，低剂量ICS-福莫特罗按需使用亦不超过 **8吸/天** [2]。 * **重要警示**：**不应将ICS-福莫特罗用作其他非福莫特罗的ICS-LABA维持治疗方案（路径2中的部分方案）的缓解剂**，因为同时使用两种不同的LABA可能与不良事件增加有关[5]。 ## 指南推荐强度 * **VA/DoD指南**：对于≥12岁患者，建议将ICS联合速效LABA（如福莫特罗）同时作为控制剂和缓解剂的策略作为**首选治疗**（强推荐）。证据表明，该策略在减少哮喘急性发作方面优于单用SABA，且不劣于维持ICS联合按需SABA[3]。 * **GINA指南**：**路径1是成人和青少年哮喘的优选方法**（证据等级A），因为它能降低严重急性发作风险，且治疗方案更简单[4]。 * **中国指南**：推荐将路径1作为**初诊患者的首选方案**；路径2仅适用于原先应用路径2且控制良好的患者[2]。 ## 当前证据的局限性 1. **儿童人群证据**：VA/DoD指南指出，对于4-11岁儿童，将ICS/速效LABA作为控制/缓解策略的证据不足[3]。尽管GINA指出MART方案在6-11岁儿童中有效（证据等级B）[4]，但在更年幼儿童中的应用仍需更多研究。 2. **长期数据**：现有研究随访期大多不超过12个月[3]，路径1与路径2在超长期（如数年）的疗效、安全性及对肺功能下降速率的影响，仍需更多真实世界数据。 3. **表型差异反应**：现有证据主要基于群体水平，对于不同临床表型或内型（如过敏性与非过敏性、嗜酸粒细胞性与中性粒细胞性）的患者，两种路径的疗效差异可能不同，但相关亚组分析数据有限。 ## 结论 综合现有高级别证据，在成人和青少年哮喘患者中，**GINA路径1（ICS-福莫特罗维持缓解治疗）在降低严重急性发作风险、减少急诊/住院等医疗资源使用以及避免OCS相关不良反应方面，均显著优于路径2（SABA/ICS-SABA缓解）**，因此被国内外主要指南推荐为首选治疗方案。