骨质疏松注射疗法
骨质疏松打针治疗
## 临床证据与疗效
糖皮质激素性骨质疏松症 (Glucocorticoid-Induced Osteoporosis, GIOP) 及原发性骨质疏松症的抗骨吸收治疗中，注射类药物是核心选择。根据现有循证证据，主要注射药物包括**地舒单抗 (Denosumab)**、**唑来膦酸 (Zoledronic Acid)** 及**特立帕肽 (Teriparatide)**。
### 1. 地舒单抗 (Denosumab)
* **作用机制**：全人源单克隆抗体，特异性靶向并抑制核因子κB受体活化因子配体 (RANKL)，从而抑制破骨细胞的形成、功能和存活，降低骨吸收[5]。
* **给药方案**：**60 mg 皮下注射，每6个月一次**[2][3][5][6]。
* **疗效证据**：
* **GIOP**：在一项为期1年的随机对照试验中，地舒单抗（60 mg，每6个月一次）与口服利塞膦酸钠（5 mg，每日一次）相比，在**糖皮质激素起始使用**和**糖皮质激素持续使用**的亚组患者中，均显示出在腰椎和髋部骨密度 (BMD) 方面的非劣效性或优效性[2][3]。
* **原发性骨质疏松症**：地舒单抗可显著增加绝经后女性及50岁以上男性的骨密度，并降低椎体、非椎体及髋部骨折风险[6][7][13]。一项针对男性骨质疏松症的荟萃分析显示，地舒单抗治疗2年可使腰椎骨密度平均增加 **5.80% (95% CI: 3.5–8.1)**，股骨颈骨密度增加 **2.07% (95% CI: 1.23–2.92)**，全髋骨密度增加 **2.28% (95% CI: 1.51–3.04)**[13]。
* **序贯治疗关键**：地舒单抗为短效可逆性药物，**停药后会出现骨转换标志物反弹和骨密度快速下降，椎体骨折风险显著增加**[1][5][10]。因此，停药后必须序贯其他抗骨质疏松药物（通常为双膦酸盐）以维持疗效[1][7][10][12]。
### 2. 唑来膦酸 (Zoledronic Acid)
* **作用机制**：静脉用双膦酸盐，通过抑制破骨细胞活性，减少骨吸收。
* **给药方案**：**5 mg 静脉滴注，每年一次**[5][8][12]。
* **疗效证据**：
* **广谱抗骨折**：对椎体、非椎体及髋部骨折均有降低风险的作用[8][15]。
* **GIOP适应症**：获批用于GIOP的治疗[8]。
* **序贯治疗作用**：是地舒单抗停药后推荐的序贯治疗方案，用于预防反弹性骨丢失[4][10]。对于长期使用地舒单抗（>2.5年）后停药的患者，可能需要在首次输注唑来膦酸后6个月再次输注一次，以充分抑制骨转换[10]。
### 3. 特立帕肽 (Teriparatide)
* **作用机制**：重组人甲状旁腺激素片段 (1-34)，通过促进成骨细胞活性，刺激骨形成，尤其适用于骨形成受抑制的GIOP患者[1][11]。
* **给药方案**：**20 µg 皮下注射，每日一次**[8][11]。
* **疗效证据**：
* **适应症**：获批用于治疗与持续全身性糖皮质激素治疗（每日剂量相当于≥5 mg泼尼松）相关的骨质疏松症，且为骨折高风险或无法耐受其他治疗的患者[11]。
* **疗程限制**：目前中国批准的疗程不超过24个月[12][16]。停药后需序贯抗骨吸收药物（如双膦酸盐或地舒单抗）以维持骨密度[12][16]。
* **序贯方案**：先使用特立帕肽，再序贯抗骨吸收药物（如双膦酸盐或地舒单抗），是目前推荐的序贯治疗模式，可有效增加骨密度并降低骨折风险[10][17]。
## 指南推荐与治疗路径
国际及国内主要指南均基于骨折风险分层推荐注射治疗方案。
### 糖皮质激素性骨质疏松症 (GIOP) 管理
各指南均建议在开始糖皮质激素治疗时即同步启动骨质疏松防治，无需等待双能X线吸收检测法 (DXA) 评估[1]。治疗推荐基于风险分层：
* **中危患者**：推荐口服或静脉双膦酸盐（如阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、唑来膦酸）或地舒单抗[1]。
* **高危患者**：推荐静脉双膦酸盐（唑来膦酸）或地舒单抗[1]。
* **极高危患者**：推荐骨形成促进剂，如**特立帕肽**，优于抗骨吸收药物[1][8]。欧洲钙化组织学会 (ECTS) 和英国指南均将特立帕肽作为极高危GIOP患者的推荐选择[1]。
### 原发性骨质疏松症治疗路径
对于骨折高风险患者，注射类药物常作为一线或二线选择。
* **高骨折风险患者**：初始治疗可选择口服双膦酸盐。若不耐受或依从性差，可选用**地舒单抗**、**唑来膦酸**或**特立帕肽**[15][17]。
* **极高骨折风险患者**（如近期脆性骨折、多发性骨折、使用高剂量糖皮质激素）：初始治疗建议选择注射类药物，包括**地舒单抗**、**唑来膦酸**、**特立帕肽**或**罗莫佐单抗 (Romosozumab)**[15][17]。髋部极高骨折风险者，优选**唑来膦酸**或**地舒单抗**[17]。
* **男性骨质疏松症**：**地舒单抗**可作为双膦酸盐的替代选择，用于骨折风险增加的男性患者[7][13]。
以下流程图概括了基于风险分层的注射治疗决策路径：
```mermaid
flowchart TD
A["患者确诊骨质疏松<br>需注射治疗"] --> B{评估主要病因与风险}
B -- "糖皮质激素诱导<br>(GIOP)" --> C["启动治疗: 与GC同步<br>补充钙剂/维生素D"]
C --> D{根据指南进行风险分层}
D -- "中危" --> E["推荐: 唑来膦酸 5mg 每年一次<br>或 地舒单抗 60mg 每半年一次"]
D -- "高危" --> F["推荐: 唑来膦酸 或 地舒单抗"]
D -- "极高危" --> G["推荐: 特立帕肽 20µg 每日一次<br>(疗程≤24个月)"]
B -- "原发性或其他继发性" --> H{评估骨折风险分层}
H -- "高骨折风险" --> I["初始可选口服双膦酸盐<br>若不耐受/依从性差"]
I --> J["转换至: 地舒单抗、唑来膦酸<br>或 特立帕肽"]
H -- "极高骨折风险" --> K["初始优选注射治疗:<br>地舒单抗、唑来膦酸、特立帕肽<br>或 罗莫佐单抗*"]
G --> L["疗程结束后<br>必须序贯抗骨吸收治疗<br>(如唑来膦酸或地舒单抗)"]
J --> L
K --> L
F --> M["长期治疗监测<br>评估停药/序贯时机"]
E --> M
subgraph N [关键注意事项]
direction LR
N1["地舒单抗停药风险:<br>必须序贯双膦酸盐"]
N2["特立帕肽:疗程限制<br>中国≤24个月"]
N3["双膦酸盐:药物假期<br>监测骨密度/BTMs"]
end
L --> N
M --> N
```
*注：罗莫佐单抗为双重作用药物，疗程12个月，需序贯抗骨吸收治疗[16][18]。*
## 安全性及特殊考量
1. **下颌骨坏死 (ONJ) 与非典型股骨骨折 (AFF)**：是双膦酸盐和地舒单抗罕见但严重的不良反应。治疗前应进行口腔评估，治疗期间保持良好口腔卫生，避免不必要的侵入性牙科手术[4][12][16]。
2. **低钙血症**：使用地舒单抗或双膦酸盐前，应纠正已存在的低钙血症。治疗期间需**每日补充足量钙剂（至少1000 mg）和维生素D（至少800 IU）**，并监测血钙水平[4][6][15]。
3. **急性期反应**：首次静脉输注唑来膦酸后，可能出现一过性“流感样”症状（发热、骨痛、肌痛），通常3天内自行缓解，必要时可对症处理[4][12]。
4. **肾功能**：双膦酸盐主要经肾排泄。**唑来膦酸禁用于内生肌酐清除率 (CrCl) <35 mL/min的患者**[4]。地舒单抗不经肾脏代谢，可用于肾功能不全患者[16]。
5. **药物假期**：仅适用于双膦酸盐类药物（如口服5年或静脉唑来膦酸3年后），旨在减少长期使用的潜在风险。**地舒单抗和特立帕肽无药物假期概念**[12][15][20]。地舒单抗治疗5-10年后需重新评估骨折风险，以决定是否继续或序贯其他治疗[4][16][20]。
## 证据缺口
当前证据在以下方面存在不确定性：
* **最佳治疗时长与停药时机**：对于GIOP，使用双膦酸盐或地舒单抗的最佳治疗时长、何时及如何停药尚不明确[1]。
* **序贯方案优化**：尽管“促骨形成药物序贯抗骨吸收药物”被认可，但对于GIOP异质性患者群体，何种具体序贯组合（如特立帕肽/阿巴洛肽/罗莫佐单抗序贯何种双膦酸盐或地舒单抗）效果最佳，仍需更多研究[1]。
* **地舒单抗停药后管理**：停药后序贯双膦酸盐（如唑来膦酸）的方案是否能完全预防反弹性骨折，仍需进一步验证[1]。
## 结论
对于需要注射治疗的骨质疏松症，**地舒单抗**（每半年一次）和**唑来膦酸**（每年一次）是强效且便捷的抗骨吸收选择，适用于高及极高骨折风险患者，包括GIOP；而**特立帕肽**（每日一次）作为骨形成促进剂，是GIOP极高危患者及严重骨质疏松症的重要治疗手段，但需注意其疗程限制及停药后的序贯治疗。临床决策应严格遵循基于风险分层的指南推荐，并高度重视地舒单抗的停药风险及所有注射药物的长期安全性监测。
