RET融合诊疗
ret融合
肺腺癌ret融合药物治疗
## 临床证据与疗效
RET基因融合是一种罕见的致癌驱动变异，通过配体非依赖性激活下游信号通路（如RAS-MAPK、PI3K-AKT）促进肿瘤生长[13]。其在不同实体瘤中的发生率、临床意义及靶向治疗证据如下：
### 1. 发生率与临床特征
* **非小细胞肺癌 (NSCLC)**：发生率为 **1%-2%**[9][13]。主要见于肺腺癌（>80%），患者特征多为女性（约为男性的3倍）和不吸烟者（约为吸烟者的2倍）[12]。最常见的融合伴侣为 **KIF5B** 和 **CCDC6**，约占90%[9][13]。
* **甲状腺癌**：
* **甲状腺乳头状癌 (PTC)**：在中国人群中发生率约为 **8.5%**[15]。放射线暴露史（如切尔诺贝利事故）与发生率显著升高（50%-80%）相关，且儿童更常见[14]。最常见融合类型为 **CCDC6-RET (RET/PTC1)** 和 **NCOA4-RET (RET/PTC3)**[14]。携带RET融合的年轻PTC患者常表现为更高的侵袭性（包膜外侵、淋巴结和远处转移）[14]。
* **甲状腺髓样癌 (MTC)**：RET点突变是主要驱动因素，融合罕见。
* **肝内胆管癌 (ICC)**：在中国患者中发生率为 **1.8%**[5][7]。
* **胆道癌 (BTC)**：总体发生率约为 **1%**[10]。
* **结直肠癌 (CRC)**：罕见，通常建议在转移性或难治性患者中，且其他常见驱动基因阴性时进行检测[1]。
* **卵巢癌**：总体RET突变（包括点突变和融合）发生率约为 **3.3%**，其中融合较为罕见[3]。
* **宫颈癌**：发生率极低[4]。
### 2. 靶向治疗疗效
高选择性RET抑制剂（如塞普替尼、普拉替尼）已显示出显著疗效。
* **塞普替尼 (Selpercatinib)**：
* **NSCLC**：
* **一线治疗**：在LIBRETTO-001研究中，客观缓解率 (ORR) 为 **85%**，中位无进展生存期 (mPFS) 未达到，1年无进展生存率为 **68%**，2年总生存率为 **88%**[9]。基线合并脑转移患者的颅内ORR达 **91%**[9]。基于此，2023 CSCO指南将其一线治疗推荐上调为 **I级推荐**[11]。
* **后线治疗**：在同一研究中，ORR为 **64%**，mPFS为 **19.3个月**，1年无进展生存率为 **66%**，2年总生存率为 **68%**[9]。
* **泛实体瘤（篮子试验）**：在LIBRETTO-001研究中，针对45例RET融合阳性晚期实体瘤（非肺癌/甲状腺癌）患者，ORR为 **43.9%**，完全缓解 (CR) 率为 **5%**，mPFS为 **13.2个月**，中位总生存期 (mOS) 为 **18个月**[3]。在另一项纳入41例患者的分析中，ORR为 **43.9%** (95% CI: 28.5%-60.3%)，中位缓解持续时间 (DoR) 为 **24.5个月** (95% CI: 9.2个月-未达到)[4]。
* **胆道癌**：在ARROW试验的3例胆管癌患者中，2例部分缓解，1例疾病稳定[5][7]。
* **普拉替尼 (Pralsetinib)**：
* **NSCLC**：
* **一线治疗**：在ARROW研究中，ORR为 **70%** (95% CI: 50%-86%)，mPFS为 **9.1个月** (95% CI: 6.1-13.0)[11]。
* **后线治疗**：同样显示出疗效[9]。
* **泛实体瘤**：在ARROW试验的29例晚期RET融合实体瘤患者中，ORR为 **57%**，mPFS为 **7.0个月**，mOS为 **14.0个月**[10]。
* **与多激酶抑制剂的比较**：在RET突变阳性MTC的III期试验中，塞普替尼相比凡德他尼/卡博替尼显著延长PFS（疾病进展或死亡风险比 **HR 0.28**；95% CI: 0.16–0.48；**p < 0.001**）[6]。
### 3. 预后与耐药标志物
* **预后**：在NSCLC中，RET融合与不良预后相关[13]。在结直肠癌中，HER2扩增（与RET无关）可能与更长的生存期相关，而RET融合本身作为预后标志物的数据有限[1]。
* **获得性耐药**：RET融合是EGFR-TKI等靶向治疗获得性耐药的机制之一，发生率约为 **1%-4%**，以CCDC6为常见融合伴侣[13]。
## 检测方法与推荐
检测目标是准确识别可靶向的RET融合变异。
| 检测方法 | 原理与特点 | 灵敏度/特异度（参考） | 适用场景与推荐 |
| :--- | :--- | :--- | :--- |
| **RNA-based NGS** | 在RNA水平检测融合基因表达，能发现未知伴侣，是检测融合的最佳手段之一。 | 灵敏度高，可避免DNA内含子区域问题[7]。 | **强烈推荐**。尤其适用于多基因并行检测，是提高融合检出率的关键方法[7][12]。有条件时建议与DNA-NGS联用[7]。 |
| **DNA-based NGS** | 在DNA水平检测基因重排，能发现已知和未知位点。 | 灵敏度 **87.2%-100%**，特异度 **98.1%-100%**[16]。 | **推荐**。NCCN指南推荐用于多基因（如ALK、ROS1、RET）同步检测[16]。需注意DNA水平检测到的易位不一定代表功能性融合表达。 |
| **RT-PCR** | 快速、简便，检测已知融合类型。 | NMPA批准的方法之一[7]。 | **推荐**作为替代方案（首选）。成本较低，但仅能检测已知类型，可能漏检罕见融合[7][16]。 |
| **FISH** | 传统“金标准”，可视化检测基因断裂/重排。 | 检出RET融合的灵敏度约 **91.7%**，特异度约 **72%**[7]。 | **可用**。对复杂融合事件识别能力有限，可能漏检[3]。判读可参照ALK-FISH标准[7]。通常不作为首选。 |
| **IHC** | 检测RET蛋白过表达，作为初筛。 | 检出RET融合的灵敏度约 **87.1%**，特异度约 **82%**[7]。对NCOA4::RET融合灵敏度较低[7]。 | **不推荐**作为治疗的伴随诊断。在ICC中可作为初筛替代指标，但特异度低，不能单独用于确诊[7][9]。 |
**检测标本**：首选肿瘤组织学标本；无法获取时，可使用细胞学标本[3]。体液标本适用于NGS[4]。
**检测人群推荐**：
1. **所有晚期/转移性NSCLC患者**，尤其是肺腺癌、女性、不吸烟者[9][12]。
2. **复发/转移性甲状腺癌患者**，特别是PTC和MTC[6][15]。
3. **局部晚期或转移性胆道癌（尤其是ICC）、宫颈癌患者**[4][7]。
4. **铂耐药/敏感复发的上皮性卵巢癌患者**[3]。
5. **转移性或难治性结直肠癌患者**，尤其是其他常见驱动基因（如RAS）野生型时[1]。
6. **EGFR-TKI或ALK-TKI耐药后的NSCLC患者**[9]。
## 用药方案与安全性
### 1. 剂量与给药
* **塞普替尼 (Selpercatinib)**：
* **标准剂量**：**体重 ≥50 kg**：**160 mg 口服，每日两次**；**体重 <50 kg**：**120 mg 口服，每日两次**[2]。
* **剂型**：根据现有证据，通常为胶囊或片剂，但检索到的文献未提供具体的制剂规格（如每粒/每片的毫克数）。
* **普拉替尼 (Pralsetinib)**：
* 检索到的文献中未提供具体的标准剂量信息。
### 2. 安全性
* **塞普替尼**：在LIBRETTO-001研究中，最常见的≥3级治疗期间出现的不良事件为**高血压 (22%)**、**丙氨酸氨基转移酶升高 (16%)** 和**天冬氨酸氨基转移酶升高 (13%)**；严重不良事件发生率为 **40%**[3]。在NSCLC患者中，≥3级不良事件主要为高血压 (12%)、ALT升高 (8%) 和AST升高 (7%) 等[9]。
* **普拉替尼**：检索到的文献中未提供详细的安全性谱数据。
## 指南推荐与证据等级
* **NSCLC**：
* **一线治疗**：CSCO指南推荐塞普替尼为 **I级推荐（1类证据）**，普拉替尼为 **II级推荐（3类证据）**[11]。NCCN指南也将其纳入推荐[2]。
* **后线治疗**：对于RET融合阳性晚期NSCLC，一线未使用靶向治疗时，优先推荐塞普替尼 (**1类，强**) 和普拉替尼 (**3类，强**)[9]。
* **胆道癌**：NCCN和CSCO指南推荐塞普替尼和普拉替尼用于RET融合阳性、无法切除/转移性胆道恶性肿瘤的后线治疗[7]。
* **甲状腺癌**：RET抑制剂对RET突变阳性MTC和RET融合阳性甲状腺癌高效，检测RET变异对于治疗策略制定至关重要[6]。
* **泛实体瘤**：FDA已批准塞普替尼用于治疗局部晚期或转移性RET融合阳性实体瘤患者[5][7]。但由于在卵巢癌、宫颈癌等瘤种中证据多来自篮子试验或小样本数据，**强烈推荐此类患者优先参与临床试验**[3][4]。
## 关键信息缺口
1. **具体剂量规格**：当前证据未提供塞普替尼和普拉替尼具体的片剂/胶囊规格（如每片多少毫克），这在实际处方和调剂中至关重要。
2. **特殊人群剂量调整**：缺乏针对肝肾功能不全、老年患者等特殊人群的具体剂量调整指南。
3. **普拉替尼的详细安全性数据**：与塞普替尼相比，普拉替尼在泛实体瘤中的详细不良事件谱和发生率数据未在提供的文献中充分呈现。
4. **一线治疗的头对头比较**：缺乏塞普替尼与普拉替尼在RET融合阳性肿瘤（如NSCLC）中一线治疗疗效与安全性的直接比较数据。
5. **耐药后治疗策略**：对第一代高选择性RET抑制剂（塞普替尼、普拉替尼）耐药后的分子机制和后续治疗策略（如第二代RET抑制剂）的临床数据有限。
## 结论
RET基因融合是多种实体瘤中可靶向的罕见驱动变异，高选择性RET抑制剂（塞普替尼、普拉替尼）在相应患者中显示出高缓解率和持久的疾病控制，已被国内外权威指南推荐用于NSCLC、甲状腺癌、胆道癌等瘤种，其临床应用依赖于精准的分子检测（首选RNA-based NGS）。
